Rund 2,5 Millionen Euro werden für die Erforschung biomolekularer Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung bereitgestellt. Die Fördermittel für Prof. Markus Zweckstetter vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), Standort Göttingen, und sein Team stellt der Europäische Forschungsrat (European Research Council) in Form eines prestigeträchtigen „Advanced Grant“ bereit. Bei dem Forschungsansatz geht es um die „Kinasen“. Von dem auf fünf Jahre angelegten Forschungsprojekt erhoffen sich die Wissenschaftler auch Erkenntnisse für die Entwicklung künftiger Medikamente. Die Studien werden in enger Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (MPI-NAT) durchgeführt.
Abnorme Phosphorylierung besser verstehen
Im Zuge einer Alzheimer-Erkrankung trennen sich sogenannte Tau-Proteine vom molekularen Skelett, das Nervenzellen stabilisiert. Die Zellen gehen letztlich daran zugrunde. Der Ablösevorgang geht mit einer chemischen Reaktion einher, welche die Tau-Proteine mit Phosphatgruppen verknüpft. „Diese abnorme Phosphorylierung ist ein zentraler Prozess der Alzheimer-Erkrankung. Mit unserem Forschungsprojekt wollen wir diesen Vorgang besser verstehen und damit den Weg für Medikamente bereiten, die genau hier ansetzen“, erläutert Markus Zweckstetter.
Kinasen stehen im Fokus
Taktgeber der Phosphorylierung sind spezielle Enzyme (Kinasen): Sie stehen daher im Fokus des aktuellen Projekts. Es sind komplexe Moleküle, die aus zigtausenden von Atomen bestehen und sehr dynamische Strukturen bilden. Anders ausgedrückt: Eine Kinase ist keineswegs starr, ihre Gestalt kann sich wandeln – was wiederum ihre Wirkung beeinflusst. „Diese Reaktionskinetik und die Art und Weise, wie diese Makromoleküle ihre Form verändern, sind nicht gut verstanden. Das wollen wir mit atomarer Präzision untersuchen. Dafür nutzen wir sogenannte NMR-Spektroskopie“, sagt Zweckstetter. Ein wesentlicher Aspekt des Projekts ist daher die Zusammenarbeit mit dem MPI-NAT, das mehrere Hochleistungs-NMR-Spektrometer betreibt. Zweckstetter ist das Bindeglied zwischen beiden Institutionen, denn er ist Forschungsgruppenleiter sowohl am DZNE als auch am MPI-NAT.
„Flüssig-Flüssig-Phasentrennung“ näher untersuchen
Der Biophysiker vermutet, dass ein Phänomen namens „Flüssig-Flüssig-Phasentrennung“ für das Verhalten von Kinasen und deren Wirkung auf Tau-Proteine entscheidend ist. „Zahlreiche solcher Enzyme sammeln sich in sogenannten Kondensaten. Das sind gewissermaßen winzige Tröpfchen, die in der Zellflüssigkeit herumschweben. Das ist ähnlich wie bei Ölbläschen in einer Vinaigrette“, so Zweckstetter. „Innerhalb dieser Tröpfchen herrscht eine spezielle chemisch-physikalische Umgebung, die das Verhalten der Kinasen beeinflusst. Das ist die zentrale Idee, von der ich ausgehe. Deshalb wollen wir die Wechselwirkung zwischen dem Milieu in den Kondensaten und der Wirkung der Enzyme aufklären.“
Wirkung der Kinasen drosseln?
Ein naheliegender Therapie-Ansatz sei es, die Wirkung der Kinasen durch spezielle Wirkstoffe zu drosseln, so Zweckstetter. Und weiter: „Es gibt zwar bereits solche Inhibitoren, aber die sind nicht ausreichend wirksam oder nicht verträglich genug, um sie in der Therapie einsetzen zu können. Um geeignete Wirkstoffe entwickeln zu können, muss man die Funktion dieser Kinasen besser verstehen. Mit unserem Projekt wollen wir daher einen echten Erkenntnissprung machen. Das ist ein ambitioniertes Ziel. Aber angesichts unserer Erfahrung, Teampower und modernster Messtechnik sind wir gut dafür aufgestellt.“
Quelle: idw/DZNE
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