Die Immunzellen des Gehirns sind eigentlich gute Wächter und beseitigen Eindringlinge wie Mikroben, aber auch die typischen Plaques, die bei Alzheimer entstehen. Altert das Gehirn, sind die Mikroglia jedoch in den unterschiedlichsten Zuständen zu finden: manche funktionieren weiter gut, andere verlieren jedoch nach und nach ihre Funktion und produzieren dauerhaft in geringen Mengen Entzündungsbotenstoffe. Forschende der Charité konnten jetzt beobachten, wie ein solcher Entzündungsbotenstoff das Voranschreiten der Alzheimererkrankung begünstigt.
Es zeigt sich, dass Entzündungen nicht nur ein Nebeneffekt von Alzheimer sind, sondern die Erkrankung aktiv beeinflussen. Bereits 2012 hatte das Labor von Prof. Frank Heppner, Direktor des Institus für Neuropathologie der Charité, herausgefunden, dass eine Blockade der Botenstoffe IL-12 und IL-23 bei Mäusen zu einer Reduktion der Alzheimer-typischen Hirnveränderungen führt. Sie konnten das Geschehen jedoch nicht weiter untersuchen, da Standardtechniken nicht ausreichten.
Zentrale Rolle von Entzündungsbotenstoff Interleukin-12
Einzelzellanalysen boten eine vielversprechende Option, den Mechanismus weiter zu untersuchen. Das Problem: der verklebte Zustand der Zellen, bedingt durch die Alzheimererkrankung. Die Zellen lassen sich nicht klar und unbeschädigt voneinander trennen und damit kann auch nicht beobachtet werden, welche Gene gerade abgelesen werden. Ein Team des Max Delbrück Centers (MDC) entwickelte hierfür ein Protokoll, um dieses Problem zu lösen. Anstelle der ganzen Zellen lösten die Forschenden nur die Zellkerne, um zu analysieren, welche RNA gerade vorlag. Ein Abgleich mit vorhandenen Daten zeigte, wann ein repräsentatives Abbild aller Zellpopulationen vorlag. So sequenzierten sie mehr als 80.000 Zellkerne, entwickelten spezifische Workflows und rekonstruierten die Kommunikation der Zellen untereinander.
So zeigte sich die zentrale Rolle von IL-12 in der Entstehung von Alzheimer. Bisher war IL-12 vor allem bekannt von Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis. Es zeigt sich, dass der Entzündungsbotenstoff die reifen Oligodendrozyten schädigt, die normalerweise das Myelin produzieren – die fettreiche Isolierschicht von Nervenfasern. Diese Schicht ist wichtig für eine schnelle Weiterleitung der Signale des Gehirns. IL-12 dockt zudem an Interneuronen an, um diese absterben zu lassen. Sie sind wichtig für das Gedächtnis und Kognition. Der Teufelskreis: Je mehr Mikroglia IL-12 produzieren, desto mehr Zellen werden geschädigt, während die funktionierenden Mikroglia mit Aufräumarbeiten beschäftigt sind, anstelle des Abbaus der schädlichen Amyloid-Beta-Plaques.
Kombinationstherapie gegen Alzheimer
Diese Erkenntnisse ließen sich im Mausmodell bestätigen. Eine Blockade von IL-12 führte zur Eindämmung der Alzheimer-bedingten Veränderungen. Auch Massenspektrometrische Analysen bestätigten den Einfluss von IL-12. Je weiter die Krankheit fortgeschritten war, desto mehr IL-12 fanden die Forschenden.
Hieraus ergibt sich eine neue, mögliche Kombinationstherapie für Alzheimer. Der Vorteil: Aufgrund der Verbindung zu anderen Krankheiten gibt es bereits Hemmstoffe gegen IL-12. Diese müssen zunächst in klinischen Studien zum Einsatz gegen Alzheimer getestet, bevor sie klinisch eingesetzt werden können.
Quelle: Charité
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