Proteine zählen zu den grundlegenden Bausteinen des Lebens, doch sie können auch gefährliche Krankheiten auslösen. Bei Erkrankungen wie den Amyloidosen lagern sich Proteine in den Zellzwischenräumen ab und schädigen damit lebenswichtige Organe wie Leber, Niere, und Milz. „Die Systemische Amyloidose (Typ AA) war bis vor 50 Jahren die mutmaßlich häufigste Proteinfaltungskrankheit weltweit“, erklärt Professor Markus Fändrich, Leiter des Instituts für Proteinbiochemie an der Universität Ulm.
Die Ursache für die sich bildenden Amyloid-Fibrillen sind Fehler bei der Proteinfaltung: lösliche Proteine verklumpen zu unlöslichen Eiweißfasern und lagern sich zwischen den Zellen ab. Der Prozess schreitet soweit fort, bis die Amyloid-Ablagerungen die Architektur der Gewebe auflösen und die Funktion befallener Organe zerstören. Hervorgerufen wird die Krankheit durch chronische Entzündungen, die hierzulande mit entzündlichen Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn assoziiert sind. Weltweit steht die Amyloidose eher in Verbindung mit Infektionskrankheiten wie Lepra oder Tuberkulose.
Wichtige Vorgänge in der Zelle
Die Wissenschaftler um Fändrich fanden im Zuge einer Studie heraus, wie sich aus einem Fibrillen-Vorläufer-Protein krankmachende Eiweißfasern bilden. Die Studie wurde kürzlich in der Zeitschrift EMBO-Reports veröffentlicht. Der beobachtete Prozess drehte sich um das Serum-Amyloid-A (SAA) Protein, das im Körper unter anderem bei unspezifischen Immunreaktionen gebildet wird. „Sowohl die Fibrillen-Vorläufer-Proteine als auch die faserartigen Ablagerungen selbst finden sich außerhalb der Zellen, also im Zellzwischenraum. Und doch sind es die Vorgänge, die in der Zelle ablaufen, die für die Fibrillenbildung letztendlich entscheidend sind“, fasst Fändrich die Ergebnisse kurz zusammen. Eine wichtige Rolle spielen die Makrophagen. Sie geben bei Aktivierung kontinuierlich Gefahrensignale ab und sind an vielen chronischen Entzündungsprozessen beteiligt.
Für die Studie kultivierten die Forscher Makrophagen-ähnliche Zellen, um darüber zu erfahren, welche zellulären Mechanismen für die Bildung und Ablagerung von Amyloid-Fibrillen verantwortlich sind. Diese Zelllinien wurden dann natürlichen Konzentrationen von Protein Serum-Amyloid-A 1 (SAA1) ausgesetzt. Verschiedene Verfahren wie die Fluoreszenzmikroskopie brachten dabei einen mehrstufigen Prozess ans Licht. Mithilfe der Endozytose wird das Protein in die Zelle befördert, wo es in membranumschlossenen Bläschen nachgewiesen werden kann. Wird mehr SAA-Protein in die Zelle befördert, als diese verdauen kann, aggregiert das SAA-Protein und bildet Amyloid-Fibrillen. Die Verdauungsorganellen vertragen diese Eiweißaggregate nicht, wodurch sie aufreißen und mit sich die ganze Zelle in den Tod ziehen. Die Überreste der Makrophagen formieren sich danach zu Zellklumpen.
Dort, wo die Amyloid-Fibrillen aus den zerstörten Zellen austreten, lagern sich dann immer mehr von diesen schädlichen Proteinfasern als Plaques ab. „Das Amyloid aus den Zellen wird damit zum Keim für die fortschreitende Bildung und Ablagerung von Fibrillen außerhalb der Zellen“, sagt Stephanie Claus, Doktorandin bei Professor Fändrich und Erstautorin der Studie.
Die Resultate der Studie sind nicht nur für die Amyloidose-Forschung relevant. „Schließlich spielen Amyloid-Bildungsprozesse auch bei Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und der Creutzfeld-Jakob-Krankheit eine Schlüsselrolle“, resümiert Fändrich, der seit Jahren selbst zur Biochemie und Proteinfaltung des Alzheimer-Auslösers Amyloid β forscht. Die International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (IGradU) sowie die Carl Zeiss-Stiftung und die Deutsche Forschungsgemeinschaft förderten die Studie. (idw, red)
Claus S, Meinhardt K, Aumüller T, et al.: Cellular mechanism of fibril formation from serum amyloid A1 protein. EMBO Reports, 2017 Jun 21, DOI: 10.15252/embr.201643411. [Epub ahead of print].
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