Neben einer angeborenen Immunabwehr verfügt der menschliche Körper über ein „lernendes“ Schutzsystem. Hierbei erkennen die Abwehrzellen spezifische Strukturen der Angreifer, die sogenannten Antigene, und aktivieren mit Hilfe von T- und B-Lymphozyten gezielt auf den Angreifer zugeschnittene Zerstörungsmechanismen.
„Lange Zeit zielte die Krebsforschung darauf ab, Medikamente zu entwickeln, die direkt Tumorzellen attackieren. Seit wenigen Jahren findet allerdings ein Paradigmenwechsel statt“, erklärt Prof. Dr. med. Wilko Weichert, Direktor des Pathologischen Instituts an der Technischen Universität München. „Zunehmend setzt die Medizin auf Strategien, um mit Hilfe reaktivierter körpereigener Immunmechanismen Krebszellen zu vernichten. Dieses neue Feld wird mit dem Begriff Immunonkologie bezeichnet.“
Checkpoints – Kontrollpunkte des Immunsystems
Die Bedeutung des Immunsystems bei der Bekämpfung von Tumoren ist schon lange bekannt, aber erst seit kurzem hat die Forschung in diesem Bereich Werkzeuge zur Hand, mit deren Hilfe dieses Wissen tatsächlich therapeutisch in der Breite umgesetzt werden kann.
Eine große Rolle spielen bei diesen neuen Entwicklungen sogenannte Immun-Checkpoint-Rezeptor-Ligandenpaare. Diese wirken als Kontrollpunkte des Immunsystems und sorgen – zusammen mit zahlreichen weiteren Faktoren – für eine ausgewogene Balance von immunologischen Regulationsprozessen. Sie verhindern zum einen ein überaktives Immunsystem, das letztlich den eigenen Körper attackieren würde, und zum anderen eine zu geringe immunologische Aktivität, wodurch die Gefahr von Infektionen und Erkrankungen steigen würde.
Immuncheckpoints verhindern Aktivierung von Immunzellen
Krebszellen weisen Veränderungen auf, die es prinzipiell dem Immunsystem ermöglichen, sie als „fremd“ zu erkennen. Um von den körpereigenen Abwehrkräften als Schädlinge erkannt zu werden, müssen Krebszellen an der Zelloberfläche spezifische Merkmale tragen – die sogenannten tumorassoziierten Antigene. Zahlreiche Tumorarten haben nun allerdings im Laufe ihrer Entwicklung einen Weg gefunden, ihren bösartigen, „fremden“ Charakter zu verschleiern. Sie erreichen dies, indem sie in den Immunzellen hemmende „Immuncheckpoints“ aktivieren. Dies verhindert die Aktivierung von Immunzellen durch die genannten tumorassoziierten Antigene.
Tarnkappen der Krebszellen lüften
„Bei den hemmenden Checkpoints gibt es einen Sender und einen Empfänger“, sagt Prof. Weichert. „Eine wichtige Rolle spielt der Checkpoint-Empfänger PD-1 und einer seiner Liganden, der ‚Sender‘ PD-L1. PD-1 wird von Immunzellen ausgebildet, wogegen das Protein PD-L1 normalerweise auf einigen gesunden Zelltypen sitzen, um einen Angriff der Immunzellen auf körpereigene normale Zellen zu verhindern. Tragen Krebszellen dieses Protein auf der Oberfläche, tarnen sie sich vor dem Immunsystem und präsentieren sich damit der Immunzelle als scheinbar harmlose, ‚nicht-antigene‘ Zelle. Das Resultat: die Immunaktivität wird blockiert und die Krebszelle nicht attackiert.“
Der Krebszellen ihre Tarnkappen entreißen
Neue Antikörper, Checkpoint-Inhibitoren wie die Wirkstoffe Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab, verhindern nun diese hemmende Interaktion zwischen Tumor- und Immunzelle. Sie entreißen damit den Krebszellen ihre Tarnkappen und aktivieren wieder die natürliche Abwehr des Körpers gegen die Tumorzellen.
Aktuell wird dieses Prinzip bereits bei einigen Krebserkrankungen wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, Blasen- und Nierenkarzinom angewendet. Bei einem der aggressivsten Tumorarten, dem malignen Melanom, konnten die Überlebensraten dank der neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren deutlich erhöht werden.
„Ein wesentliches Ziel im Rahmen dieser neuen und heute oft noch sehr teuren Therapien ist es, bereits vor der Behandlung die Patienten zu bestimmen, bei denen die Medikamente wirken“, so Prof. Weichert. „Hierbei suchen wir beispielsweise im Tumorgewebe den hemmenden ‚Sender‘ PD-L1. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ausschalten dieses negativen Rückkoppelungsmechanismus durch die genannten Medikamente wirksam ist, wird immer dann größer, wenn dieser Mechanismus auch tatsächlich aktiv ist. Und die Aktivität dieses Mechanismus wiederum wird unter anderem durch die Stärke der Sendefunktion, also die Menge an PD-L1 Protein, bestimmt.“
Mutationslast als Faktor
Darüber hinaus beobachten Mediziner auch die in Tumoren vorhandenen Genveränderungen. Diese Genveränderungen führen zu modifizierten Proteinen und damit letztlich zu einer größeren Menge von potentiell durch die Immunzelle als „fremd“ erkennbaren Antigenen. Tumoren, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, zeigen oft eine große Menge an Mutationen in der Erbsubstanz. Mit Hilfe dieser sogenannten Mutationslast lassen sich zukünftig vermutlich ebenfalls Aussagen treffen, welche Patienten auf die Therapie besser ansprechen.
Die notwendigen Analysen, die die genannten Einflussfaktoren bestimmen, werden in der Molekularpathologie an Tumorgewebe von Patienten vor der Behandlung durchgeführt. Diese Form der Diagnostik – die vorhersagende, prädiktive Biomarker-Analytik – ist ein noch relativ junges Feld in der Pathologie. Sie gewinnt im Zuge der neuen Immuntherapien enorm an Bedeutung.
Noch große Herausforderungen
Noch wirft das komplexe Immunsystem viele Fragen auf. Der Experte: „Die Wissenschaft arbeitet daran, weitere spezifische, therapeutisch relevante biologische Veränderungen in Tumoren zu identifizieren und die Reaktionen des Immunsystems weiter zu entschlüsseln. Je mehr wir wissen, desto besser können wir neue Wirkstoffe entwickeln und zielgerichtet therapeutisch einsetzen.“
Welchen Herausforderungen stellt sich nun die Onkologie insgesamt und speziell die Immunonkologie? Hierzu Prof. Weichert: „Die Zukunft gehört der personalisierten, auf den einzelnen Menschen zugeschnittenen Therapie. Hier gilt es, die für eine Behandlung geeigneten Patienten immer besser zu selektieren und insbesondere auch die neuen immunonkologischen Medikamente effektiv mit vorhandenen Therapien wie z. B. Strahlentherapie, Chirurgie und konventioneller sowie molekular zielgerichteter Chemotherapie zu kombinieren.“ (idw, red)
Artikel teilen
