Forscher am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe an der Johns Hopkins University School of Medicine haben einen Algorithmus entwickelt, um risikoreiche präkanzeröse Läsionen an den Eileitern zu erkennen. Diese als seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STICs) bekannten Läsionen gelten als Hauptvorläufer des hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms (HGSC), der häufigsten Form von Eierstockkrebs bei Frauen. Der Algorithmus mit der Bezeichnung „REAL-FAST“ (RealSeqS-basierter Algorithmus für Eileiter-Aneuploidie-Muster bei STIC) identifizierte fünf verschiedene Gruppen präkanzeröser Läsionen in Eileitern, von denen zwei als potenziell aggressiv identifiziert wurden und häufig mit wiederkehrendem HGSC verbunden waren.
Einzigartige identifizierbare genetische Merkmale
Die Ergebnisse liefern den Angaben der Forscher zufolge den ersten molekularen Beweis dafür, dass STICs einzigartige identifizierbare genetische Merkmale aufweisen. Die Pilotstudie wurde kürzlich veröffentlicht. Obwohl sich Frauen mit einem erhöhten oder durchschnittlichen Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, häufig einer Salpingektomie unterziehen, um das Risiko für die Entwicklung von Eierstockkrebs zu verringern, umfasse die aktuelle klinische Praxis keine detaillierte Untersuchung potenzieller präkanzeröser Läsionen. Dies sei eine Hochrisikosituation – diese Patienten benötigten sofortige diagnostische Ansätze, sagt Christopher Douville, Ph.D., Assistenzprofessor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und einer der Hauptautoren der Studie. Bei diesem Test gehe es darum, Vorläuferläsionen zu identifizieren, bevor sie sich zu Krebs entwickeln. Allerdings seien nicht alle STICs molekular gleich, sagt Douville, und die frühzeitige Identifizierung aggressiver STICs sei eine Herausforderung.
Bisher Suche der Nadel im Heuhaufen
Aufgrund der geringen Größe der Läsionen kämen aktuelle Beurteilungsmethoden dem Versuch gleich, die Nadel im Heuhaufen zu finden. Das Forschungsteam machte sich daran, ein Tool zu entwickeln, mit dem STICs anhand wichtiger genetischer Veränderungen und Mutationen erkannt und stratifiziert werden können. Die Forscher verwendeten eine Technik namens Repetitive Element AneupLoidy Sequencing System (RealSeqS), um 150 DNA-Proben zu sequenzieren und den Grad der Aneuploidie, das Vorhandensein fehlender oder zusätzlicher DNA-Chromosomen, in STIC- im Vergleich zu HGSC- und normal erscheinenden Proben zu analysieren. Erste Ergebnisse zeigten, dass normal aussehende Proben zwar ein geringes Maß an Aneuploidie aufwiesen, STICs jedoch deutlich mehr nicht zufällige genetische Veränderungen aufwiesen, selbst wenn sie strukturell normal erschienen, einschließlich vollständiger und teilweiser Deletionen von Chromosom 17 in den Signaturen der Tumorsuppressor-p53-Proteine.
REAL-FAST-Algorithmus entwickelt
Die Autoren vermuten, dass der Verlust von Chromosom 17 eine mögliche Erklärung für die gleichzeitige Inaktivierung der TP53- und BRCA1-Gene darstellt, die sich beide auf Chromosom 17 befinden und die wichtigsten Tumorsuppressoren darstellen, von denen bekannt ist, dass sie an der Entwicklung von HGSC beteiligt sind. Dies könnte erklären, warum Keimbahnmutationen, an denen das BRCA1-Gen und nicht BRCA2 (auf Chromosom 13) beteiligt ist, mit einem hohen Risiko für HGSC verbunden sind. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelten die Forscher dann den REAL-FAST-Algorithmus, um Proben unabhängig von ihren strukturellen Eigenschaften in verschiedene Molekülgruppen zu klassifizieren. REAL-FAST identifizierte fünf Gruppen, darunter eine STIC-Untergruppe mit einzigartigen Chromosomenveränderungen, die mit erhöhter Proliferation verbunden sind. Eine weitere Validierung von REAL-FAST zum Nachweis von STICs und HGSCs habe gezeigt, dass der Test das Vorhandensein von Krebs in 95,8 % der Fälle genau erkannte und in 97,1 % der Fälle Krebs korrekt ausschloss, wenn er nicht auftrat. Insgesamt deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass nur einige STICs zu HGSC fortschreiten und dass diese Progression mit einem nicht zufälligen Anstieg chromosomaler Anomalien verbunden sei. Die Analyse der RealSeqS-Daten biete eine Grundlage für die Beantwortung grundlegender Fragen im Zusammenhang mit den frühesten Ereignissen der HGSC-Entwicklung, sagt Douville. Obwohl es leicht ein Jahrzehnt dauern könne, die Forschung in die klinische Praxis umzusetzen, sind die Forscher der Ansicht, dass diese Forschung einen schnellen Einfluss auf die Patientenversorgung haben könnte, indem sie Klinikern diagnostische Alternativen mit quantitativen Antworten biete. Obwohl REAL-FAST eine weitere Nutzenvalidierung erfordere, glauben die Autoren, dass ein klareres Verständnis darüber, wie sich HGSC entwickelt, bald zu einer besseren Diagnostik und verbesserten Ergebnissen für die betroffenen Frauen führen werde.
Quelle: Businesswire/Johns Hopkins
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