T-Zell-Therapien können bisher unheilbare Blutkrebserkrankungen behandeln. Dabei werden gentechnisch veränderte T-Zellen des menschlichen Immunsystems als Therapeutika eingesetzt. Allerdings ist ihr Erfolg bei soliden Tumoren begrenzt. Wie könnten diese Therapien gegen ein breiteres Spektrum von Krebsarten wirksamer machen? Jüngste Studien haben gezeigt, dass stammzellähnliche Gedächtnis-T-Zellen, eine besondere Art von T-Zellen, die für ihre Langlebigkeit und ihre Fähigkeit zur Vermehrung bekannt sind, der Schlüssel zur erfolgreichen Tumorbekämpfung sein könnten. Forscher der Abteilung für funktionelle Immunzellmodulation des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT), der Inneren Medizin III des Universitätsklinikums Regensburg (UKR), und des Labors für molekulare Immunologie (Immunologiezentrum des National Heart, Lung, and Blood Institute [NHLBI]) entwickeln neue Methoden, um die Bildung dieser leistungsstarken T-Zellen zu verbessern.
Gen LMO4 kann stammzellähnliche Eigenschaften verstärken
Durch ein CRISPR-Aktivierungsscreening - eine Methode, mit der Wissenschaftler viele unterschiedliche Gene in Zellen aktivieren, um herauszufinden, welche spezifische Wirkungen sie haben - entdeckte das Team, dass das Gen LMO4 die stammzellähnlichen Eigenschaften von T-Zellen verstärken kann. Damit werden sie effektiver gegen Krebs. Durch den Einsatz von Werkzeugen der synthetischen Biologie zur Einführung von LMO4 in krebsbekämpfende T-Zellen fanden sie zudem heraus, dass sich diese veränderten T-Zellen stärker ausbreiten, länger leben und dem Alterungsprozess widerstehen. „Als wir LMO4 in T-Zellen erhöhten, stellten wir fest, dass diese Zellen in einem ‚stammzellähnlichen‘ Zustand bleiben, wodurch sie länger überleben und Krebs effektiver bekämpfen können“, erklärt Roland C. Schelker, einer der leitenden Forscher.
STAT3 schaltet bestimmte Gene an
Der Schlüssel sei ein Signalweg, an dem ein Molekül namens IL-21 und ein Protein namens STAT3 beteiligt seien. Wenn IL-21 an seinen Rezeptor auf der Oberfläche der T-Zelle binde, löse es eine Reihe von Reaktionen aus, die STAT3 aktivieren. Dieses Protein wandere dann in den Kern der T-Zelle und schalte bestimmte Gene an, die der Zelle helfen, zu wachsen, zu überleben und zu einer Gedächtniszelle zu werden, die Krebszellen besser erkennen und angreifen kann. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass LMO4 an ein Protein namens JAK1 bindet, das an den IL-21-Rezeptor bindet. Diese Bindung stabilisiere den Rezeptor und verbessere seine Fähigkeit, Signale an die T-Zelle zu senden.
Ergänzung zu anderen immuntherapeutischen Ansätzen?
Es ist bekannt, dass die IL-21-STAT3-Signalübertragung die Bildung von T-Gedächtniszellen mit langer Lebensdauer fördern kann. Zuvor hatten die Forscher herausgefunden, dass die Behandlung von Zellen mit einer Kombination aus IL-21 und einem Inhibitor eines Stoffwechselenzyms (Laktatdehydrogenase) die Antitumor-Wirksamkeit erheblich verbessert. Die aktuelle Studie zeige, dass diese Kombination zu einer starken Expression von LMO4 führe und dass LMO4 genutzt werden könne, um die STAT3-Signalübertragung direkt in den Antitumorzellen zu verstärken. „Wir haben herausgefunden, dass LMO4 die Antitumor-Wirksamkeit von T-Zellen deutlich steigert“, sagt Dr. Warren J. Leonard, Mitautor der Studie und NIH-Ausnahmewissenschaftler im Labor für Molekulare Immunologie am NHLBI. „Unsere Studie legt außerdem nahe, dass die Steigerung der Expression von Molekülen wie LMO4, eine wertvolle Ergänzung zu anderen immuntherapeutischen Ansätzen zur Bekämpfung von Tumoren darstellen könnte.“
Neue T-Zell-Therapien entwickeln
Ein faszinierender Aspekt dieser Forschung sei, dass LMO4 in T-Zellen normalerweise nur eine begrenzte Funktion habe. Indem sie es künstlich in T-Zellen einführten, hätten die Forscher das verborgene Potenzial enthüllen können. „Dies ist eines der besten Beispiele dafür, wie die Überexpression eines Gens - LMO4 -, das normalerweise in T-Zellen nicht aktiv ist, vorteilhafte Eigenschaften fördern und ihre therapeutische Funktion verbessern kann“, sagt Luca Gattinoni, der Hauptautor der Studie. „Unsere Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Manipulation anderer Gene, die normalerweise in T-Zellen zum Schweigen gebracht werden, und die möglicherweise gewünschte Funktionen in T-Zellen hervorrufen könnten“, fährt er fort. In Zukunft wollen die Forscher diese Erkenntnisse nutzen, um neue T-Zell-Therapien zu entwickeln, die nicht nur den LMO4-Spiegel erhöhen, sondern auch den gesamten beteiligten Signalweg optimieren. Das Ziel sei es, robustere und langlebigere Behandlungen zu entwickeln, die solide Tumore effektiver bekämpfen können und neue Hoffnung auf bessere Ergebnisse in der Krebstherapie bieten.
Quelle: idw/Leibniz-Institut für Immuntherapie
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