Auch Krankenhauskeime haben Schwachstellen

Ihre Anpassungsfähigkeit macht P. aeruginosa besonders schwer zu behandeln. Daher suchen Forscher weltweit nach Eigenschaften, die für diese Bakterien spezifisch sind und sich als Angriffspunkte für neuartige Medikamente eignen. Ein vielversprechendes Ziel ist eines der Kommunikationssysteme – das sogenannte pqs-System (für Pseudomonas Quinolone Signal), das in dieser Form nur in P. aeruginosa vorkommt. Schon lange ist bekannt, dass dieses System mit einem breiten Spektrum von Signalmolekülen arbeitet – nicht aber, wie die Vielfalt dieser Moleküle im Detail entsteht. „Seit einigen Jahren wissen wir, dass ein Komplex aus den Proteinen PqsB und PqsC für die Signalvielfalt bei Pseudomonas aeruginosa verantwortlich ist“, sagt Prof. Wulf Blankenfeldt, der am HZI die Abteilung „Struktur und Funktion der Proteine“ leitet. „Dabei dient PqsB als Stabilisator, während PqsC die chemische Reaktion durchführt: Es bildet Moleküle ähnlicher Struktur mit unterschiedlich langen Fettsäureanhängen, wobei die genauen molekularen Grundlagen dafür bislang unbekannt waren.“

Dreidimensionale Struktur von PqsBC entschlüsselt

Um dem vielseitigen Proteinkomplex in die Trickkiste zu schauen, hat Florian Witzgall, Doktorand in Blankenfeldts Abteilung, den Proteinkomplex aufwendig gereinigt, kristallisiert und die dreidimensionale Struktur von PqsBC mithilfe der Röntgenstrukturanalyse entschlüsselt. Das Ergebnis: „Der Komplex PqsBC formt eine Art Tunnel, der mal geöffnet und mal geschlossen ist“, sagt Witzgall. In der Strukturanalyse konnte er auch verschiedene Zwischenzustände identifizieren und davon ableiten, dass genau die Bereiche des Proteinkomplexes beweglich sind, die die Bindestelle für die Fettsäureketten umgeben. „Wir vermuten, dass PqsBC seinen Tunnel aufklappt, eine Fettsäurekette darin aufnimmt, den Tunnel verschließt und die Fettsäure dann auf das zweite Substrat von PqsBC überträgt. Danach klappt der Tunnel wieder auf und entlässt das fertige Signalmolekül“, sagt Witzgall.

Fettsäuren aus acht Kohlenstoffatomen von PqsBC bevorzugt

Die dreidimensionale Struktur des Proteinkomplexes zeigt auch, dass der Tunnel genau so lang ist, dass ihn eine Fettsäurekette aus acht Kohlenstoffatomen ausfüllt. „Demnach sollte dies die bevorzugte Länge sein, die der Komplex verarbeitet“, sagt Witzgall. Weiterführende Experimente in Zusammenarbeit mit der HZI-Abteilung „Chemische Biologie“ von Prof. Mark Brönstrup haben die Vermutung bestätigt: Eine quantitative Analyse der umgesetzten Fettsäuren hat gezeigt, dass die Ketten aus acht Kohlenstoffatomen am häufigsten verbaut werden. „Dieses Ergebnis zeigt, wie fein das pqs-System abgestimmt ist, denn das Signalmolekül mit der entsprechenden Kohlenstoffkette wird am besten vom Rezeptor des pqs-Systems der Bakterien erkannt“, sagt Florian Witzgall. Auch Dr. Martin Empting aus der Abteilung „Wirkstoff-Design und Optimierung“ sowie die Abteilung „Mikrobielle Naturstoffe“ von Prof. Rolf Müller am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), einem Standort des HZI in Kooperation mit der Universität des Saarlandes, konnten bestätigen, dass Fettsäuren aus acht Kohlenstoffatomen von PqsBC bevorzugt werden. Die große Vielfalt der Signalstoffe komme dadurch zustande, dass sowohl kürzere als auch längere Fettsäuren in den Tunnel passen und verarbeitet werden können, allerdings weniger effizient.

Ansatzpunkt für neuartige Medikamente?

„Es gibt schon seit längerer Zeit Hinweise auf eine erhöhte Flexibilität bei verwandten Proteinen. PqsBC ist nun aber das erste Beispiel für diese Proteinfamilie, bei dem die Beweglichkeit durch verschiedene Kristallstrukturen auch tatsächlich nachgewiesen wurde“, sagt Florian Witzgall. Die neuen Erkenntnisse zur Beweglichkeit von PqsBC eröffnen nun einen Ansatzpunkt für neuartige Medikamente. „Würden wir mit einem Wirkstoff die Bewegung von PqsBC einfrieren, könnten wir PqsBC gezielt hemmen und die Kommunikation von P. aeruginosa unterbrechen“, sagt Wulf Blankenfeldt. (idw, red)