Seit einigen Jahren entwickeln Krebsforscher Therapien, die nicht die eigentlichen Tumorzellen angreifen, sondern sich gegen die Zellen in der Tumorumgebung richten. Diese sogenannten Checkpoint-Inhibitoren stellen nach Ansicht vieler Forscher den ersten echten Durchbruch in der Therapie fortgeschrittener Tumorerkrankungen dar. Prof. Florian Greten und Prof. Jörg Trojan berichten in der aktuellen Ausgabe des Magazins Forschung Frankfurt der Goethe-Universität über den aktuellen Stand der Forschung.
Zentraler Ansatzpunkt Checkpoints
Ein zentraler Ansatzpunkt der Immunonkologie sind die Kontrollpunkte des Immunsystems (Checkpoints) auf der Oberfläche von T-Zellen. Diese Zellen greifen Krebszellen direkt an und koordinieren die Abwehrreaktion der anderen Immunzellen. Andererseits verhindern sie auch überschießende Immunreaktionen. Das geschieht über die Aktvierung von Kontrollpunkten.
1996 entdeckte der amerikanische Immunologe James P. Allison mit seinem Team, dass Krebszellen die Immunabwehr ausschalten, indem sie einen bestimmten Kontrollpunkt, den Rezeptor CTLA-4, aktivieren. Das war eine bahnbrechende Entdeckung. Inzwischen sind mehrere solcher Checkpoints entdeckt worden und einige, wie der Rezeptor PD-1, lassen sich durch Medikamente gezielt blockieren. So kann das Immunsystem die Tumorzellen wieder erkennen und vernichten. Als Nebenwirkung dieser Medikamente können überschießende Immunreaktionen auftreten.
Ipilimumab als erstes Medikament
Als erstes Medikament dieser neuen Wirkstoffklasse wurde 2011 der CTLA-4-Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab beim metastasierten Melanom (schwarzem Hautkrebs) zugelassen. Die durchschnittliche Überlebenszeit konnte damit auf bis zu 13,5 Monate verlängert werden, verglichen mit etwa 9 Monaten unter einer Standardchemotherapie mit Dacarbazin. Wichtiger noch ist der deutlich höhere Anteil an Patienten mit einem Langzeitüberleben nach Ipilimumab-Therapie.
Die zweite Substanz, die mittlerweile zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom, vorbehandeltem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und vorbehandeltem Nierenzellkarzinom zugelassen wurde, ist der PD-1-Inhibitor Nivolumab. Er weist deutlich weniger immunvermittelte Nebenwirkungen als Ipilimumab auf. Im Vergleich zu einer Therapie mit Dacarbazin kann bei Patienten mit metastasiertem Melanom das 1-Jahresüberleben von 42 auf 73 Prozent fast verdoppelt werden.
Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
Durch die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab lässt sich das therapeutische Ansprechen und das Überleben ohne weiteres Fortschreiten der Erkrankung sogar noch weiter erhöhen. „Was bislang für nicht möglich gehalten wurde, nämlich ein komplettes Verschwinden des Tumors, scheint für einen kleinen Teil der Patienten möglich zu sein“, erklärt Jörg Trojan, Professor für gastrointestinale Onkologie am Universitätsklinikum der Goethe-Universität. „Immunvermittelte schwere Nebenwirkungen, die jedoch in der Regel gut beherrschbar sind, treten unter der Kombinationsbehandlung bei bis zu 55 Prozent der Patienten auf“, so Trojan weiter.
Ein weiterer PD-1-Blocker für die Therapie von Patienten mit metastasiertem Melanom mit vergleichbar wenig Nebenwirkungen ist Pembrolizumab. Das Medikament wird in Kürze ebenfalls für die Behandlung des Merkelzellkarzinoms, ein sehr seltenes neuroendokrines Karzinom der Haut, zugelassen. Ebenso dürfen vorbehandelte Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom mit der Substanz behandelt werden.
Verschiedene Immuncheckpoints gleichzeitig hemmen?
Sowohl Nivolumab und Pembrolizumab als auch die PD-L1 Blocker Atezolizumab und Avelumab werden aktuell bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen untersucht, unter anderem bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom. Von großem klinischem Interesse ist es, verschiedene Immuncheckpoints beziehungsweise Signalwege, die für die Modulation der Immunantwort relevant sind, gleichzeitig zu hemmen. Als wichtige Zielstrukturen werden derzeit Substanzen untersucht, die weitere inhibitorische T-Zell-Rezeptoren blockieren oder aktivierende T-Zell-Rezeptoren stimulieren können.
„Durch die Einführung der etablierten Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie durch verschiedene immuntherapeutische Kombinationsbehandlungen ist zu erwarten, dass sich die Therapie bei einer Vielzahl von bisher nur schwer beziehungsweise zeitlich begrenzt behandelbaren fortgeschrittenen Tumorerkrankungen deutlich verbessern wird“, erwartet Prof. Florian Greten, Leiter des Georg-Speyer-Hauses, Institut für Tumorbiologie und Experimentelle Therapie in Frankfurt. (idw, red)
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