Protein Ubiquitin unter der Lupe

Das Protein Ubiquitin ist im menschlichen Körper für die Steuerung einer Vielzahl physiologischer und pathophysiologischer Vorgänge zuständig. Seiner Namensherkunft (ubiquitär = allgegenwärtig) macht das Protein als bedeutender zellulärer Regulator alle Ehre. Im Zentrum weltweiter Forschungsbemühungen steht die Frage, wie Ubiquitin seine vielfältigen Funktionen ausführt. Sie ist die Grundlage für die Suche nach der Möglichkeit, das Ubiquitin-System für therapeutische Anwendungen besser zugänglich zu machen.

Ezyme bestimmen das Schicksal

Dem Ziel einen Schritt näher gekommen sind Wissenschaftler der Universität Würzburg. Ihr Augenmerk lag auf einer bestimmten Ubiquitin-Ligase. „Ubiquitin-Ligasen sind Enzyme, welche das kleine Protein Ubiquitin an zelluläre Zielproteine heften und damit das Schicksal dieser Zielproteine lenken", erklärt Dr. Sonja Lorenz, verantwortliche Autorin der Studie. Ubiquitin kann dadurch Zielproteine zu bestimmten Orten in der Zelle leiten oder veranlassen, dass sie spezifische Aufgaben übernehmen, Signale übertragen, in höhermolekulare Komplexe eingebaut oder zerstört werden.

Mit ihrem Team am Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg hat Dr. Lorenz die Ubiquitin-Ligase HUWE1 genauer untersucht und dabei neue Details seiner Funktionsweise entschlüsselt. Die Ligase gilt als vielversprechender, bisher jedoch ungenutzter Angriffspunkt für therapeutische Strategien gegen Krebs. Sie übernimmt wichtige Funktionen in der Entstehung verschiedener Krebsarten. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift eLife.

Teilung eines Proteinriesens

HUWE1 ist ein extrem großes Protein, bestehend aus nahezu 4.400 Aminosäuren, mit einer größtenteils unerschlossenen dreidimensionalen Struktur. „Die enorme Größe von HUWE1, verbunden mit seiner strukturellen Flexibilität, stellen eine erhebliche Herausforderung für den Strukturbiologen dar", sagt Lorenz. Um sich dem riesigen Protein experimentell zu nähern, folgten die Wissenschaftler der altrömischen Strategie des Teilens und Herrschens und bestimmten die atomare Struktur eines Fragments von HUWE1 mithilfe der Röntgenkristallographie.

Dadurch fanden die Wissenschaftler eine bisher unbekannte, aber extrem bedeutsame Eigenschaft des Proteins: Zwei HUWE1-Moleküle können sich zu einem Komplex, einem sogenannten Dimer, zusammenlagern und ihre enzymatische Aktivität auf diese Weise eigenständig abschalten. Dabei hat es das Team jedoch nicht belassen, sondern fand noch heraus, wie man den Zusammenschluss dieser Moleküle verhindern kann. „HUWE1 liegt in einem dynamischen Gleichgewicht aus der inaktiven Dimer-Form und aktiven Einzelmolekülen vor. Verschiedene zelluläre Faktoren können dieses Gleichgewicht regulieren", erklärt Sonja Lorenz.

Der Tumorsuppressor p14ARF ist einer dieser Faktoren, der HUWE1 hemmt, aber in Krebszellen häufig fehlt. In der Würzburger Studie wird erstmalig auf molekularer Ebene beschrieben, wie HUWE1 durch p14ARF gehemmt wird. „Der Einfluss von p14ARF auf die Struktur und Aktivität von HUWE1 ist unglaublich spannend und bietet eine Reihe von Möglichkeiten, die Aktivität von HUWE1 gezielt zu beeinflussen, welche wir nun angehen möchten", sagt Lorenz. (idw, red)