Ein internationales Forscherteam mit Beteiligung der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) hat ein neues Opioid-Schmerzmittel entwickelt. Das Besondere: Das neue Analgetikum scheint kaum schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen.
Opiate gehören zu den wichtigsten Medikamenten: Sie werden zur Linderung schwerer Schmerzen eingesetzt und sind deshalb für die Gesellschaft von unschätzbarem Wert. Gleichzeitig haben sie schlimme Nebenwirkungen. Jährlich sterben tausende Menschen an den Folgen von Abhängigkeit und Atemstillstand – ausgelöst durch Opiate. Pharmazeutische Chemiker weltweit forschen daher seit Jahren an der Entwicklung neuartiger Analgetika, die ohne diese negativen Folgen funktionieren.
Völlig neues Schmerzmittel
Die bisherigen Studien beschränkten sich jedoch darauf, die klassischen Opiate zu optimieren. Die Entwicklung eines völlig neuen Schmerzmittels ist nun einem internationalen Team der FAU, der Stanford University, der University of California, San Francisco (UCSF) und der University of North Carolina (UNC) gelungen. Im Modellversuch konnten die Forscher nachweisen, dass ihr neuer Wirkstoff PZM21, der keinerlei chemische Ähnlichkeit mit den bisherigen Opiaten besitzt, genauso effektiv wie Morphin Schmerzen lindert.
Atemdepression, also eine Verlangsamung der Atmung, sowie Abhängigkeit konnten hingegen nicht nachgewiesen werden. Im Rahmen der weiteren Entwicklung soll untersucht werden, ob ähnlich hoffnungsvolle Ergebnisse auch beim Menschen erzielt werden können.
Internationale Teamarbeit
Um den maßgeschneiderten Wirkstoff zu entwickeln, nutzten die Wissenschaftler die erst kürzlich entdeckte Struktur des sogenannten μ-Opioidrezeptors, dem wichtigsten Angriffspunkt für starke Schmerzmittel auf Opiatbasis. Diese wurde von der Arbeitsgruppe um den Nobelpreisträger und Stanford-Professor Brian Kobilka unter Beteiligung von FAU-Professor Peter Gmeiner, Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie, aufgeklärt – beide arbeiteten nun an den neuen Ergebnissen maßgeblich mit.
Mit Hilfe des sogenannten Docking-Verfahrens berechnete die Arbeitsgruppe um Prof. Brian Shoichet von der UCSF zunächst an einem Hochleistungsrechner, welche von mehr als drei Millionen potenziellen Wirkstoffen am geeignetsten erscheinen, mit dem μ-Opioidrezeptor zu interagieren. Dies führte zu 23 Molekülen, die die Arbeitsgruppe von Prof. Bryan Roth an der University of North Carolina experimentell auf ihre Rezeptorbindung hin untersuchte, um einen vielversprechenden Treffer herauszufiltern.
Funktionell selektiver Wirkstoff
Während starke Arzneistoffe in nanomolaren Konzentrationen am Rezeptor wirken – dies entspricht etwa der Konzentration eines gelösten Zuckerwürfels in einem Schwimmbecken –, erkennen Treffer aus computerunterstützten Docking-Prozessen, ihren Angriffspunkt nur in mikromolarer Konzentration. Die Molekülstruktur wurde deshalb von der FAU-Arbeitsgruppe um Professor Gmeiner so verändert, dass sich ihre Wirksamkeit wesentlich erhöhte. Ihre Experimente führten schließlich zum hochaktiven Wirkstoffmolekül PZM21.
„Interessanterweise handelt es sich bei PZM21 um einen funktionell selektiven Wirkstoff. Er ist in der Lage sogenannte G-Proteine, die mit dem Rezeptor in Wechselwirkung stehen, zu aktivieren, nicht jedoch das Signalmolekül ß-Arrestin, das für die Opioid-typischen Nebenwirkungen verantwortlich ist“, erklärt Gmeiner. Die Doktorandin Daniela Dengler und die promovierten Wissenschaftler Viachaslau Bernat, Stefan Löber, Harald Hübner und Ralf Kling konnten zusätzlich durch sogenannte Struktur-Wirkungs-Untersuchungen und Molekular-Dynamic-Simulationen die Bindungsposition von PZM21 im Rezeptor bestimmen – eine Erkenntnis, die für die Übertragung des Prinzips der funktionellen Selektivität auf andere pharmazeutisch relevante G-Protein gekoppelte Rezeptoren wichtig ist. Das Ziel soll auch hier die Entwicklung neuartiger Arzneistoffkandidaten ohne Nebenwirkungen sein.
Keine Anzeichen für Atemstillstand
Vielfältige Untersuchungen der pharmakologischen Arbeitsgruppen zeigten schließlich in vitro und im Tiermodell das gewünschte Ergebnis: starke schmerzreduzierende Eigenschaften, jedoch keine Anzeichen für Atemstillstand oder suchttypisches Verhalten sowie kaum Verstopfung – eine weitere Nebenwirkung unter der Schmerzpatienten oft leiden.
„Dieser vielversprechende Medikamentenansatz wurde durch eine sehr intensive interdisziplinäre, interkontinentale Kombination von computerbasierten Wirkstoffscreening, pharmazeutischer Chemie sowie durch umfassende vorklinische Untersuchungen ermöglicht“, sagt Nobelpreisträger Kobilka von der Standford University. „Hätte man nur einen dieser Mitglieder weggelassen, hätte es nicht funktioniert.
Ohne Kobilkas Struktur, unserer Rechenleistung, Roths Pharmakologie und Gmeiners Fähigkeit, ein Atom genau da zu platzieren, wo man es haben möchte, wäre diese Entdeckung niemals möglich gewesen“, ergänzt Prof. Brian Shoichet, Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF. „Diese internationale Forschergruppe hat durchaus das Potenzial, weitere grundlegende Fragen der Pharmaforschung zu beantworten“, sagt Prof. Peter Gmeiner abschließend.
Gemeinsames Unternehmen gegründet
Um den Wirkstoff tatsächlich als Medikament auf den Markt zu bringen, sind noch viele ausführliche Experimente und klinische Studien notwendig. Um PZM21 – oder einen davon abgeleiteten Wirkstoff – als potenzielles Schmerzmittel mit geringen Nebenwirkungen weiterzuentwickeln, haben Prof. Gmeiner und seine Kollegen gemeinsam die Firma Epiodyne Inc. gegründet. (idw, red)
Literatur:Aashish Manglik, Henry Lin, Dipendra K. Aryal et al.: Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature, 1–6 (2016), DOI:10.1038/nature19112
