Das Bakterium Staphylococcus aureus ist ein sogenannter Krankenhauskeim, dessen Lungenentzündungen zu den gefährlichsten Infektionen gehören. Vor allem die weltweit verbreiteten multiresistenten Stämme sind beunruhigend, da Antibiotika nichts mehr gegen sie ausrichten können. Auch in einem guten Gesundheitssystem liegt die Sterblichkeit in solchen Fällen trotzdem bei etwa 20 Prozent. Forschende haben daher nun nach einem neuen Angriffspunkt gesucht und einen möglichen Wirkstoffkandidaten gefunden.
Blockade eines Toxins von S. aureus
Bisherige Antibiotika greifen in der Regel das Bakterium selbst an. Selbst wenn diese noch wirken, verlaufen die Infektionen trozdem oft schwer. „Unsere neuartige Strategie greift daher nicht das Bakterium selbst an, sondern neutralisiert gezielt ein von ihm produziertes Toxin. Damit eröffnen wir eine neue therapeutische Perspektive – besonders für schwer erkrankte Menschen mit hohem Risiko“, erläutert Prof. Mark Brönstrup, Letztautor der Studie und Leiter der Abteilung „Chemische Biologie“ am HZI.
Der neue Wirkstoff greift den Schlüsselfaktor α-Hämolysin an. α-Hämolysin ist ein Protein, dass von Staphylococcus aureus produziert wird und in der Lunge Poren in Zellmembranen bildet, die zur Zerstörung des Lungengewebes und von Immunzellen führen. Das wiederum führt zu Entzündungen und schlussendlich zur Verschlechterung des Krankheitsverlaufs. Um Wirkstoffkandidaten gegen α-Hämolysin zu finden, testeten die Forschenden 180.000 Substanzen in einem Testsystem. Kandidaten der Gruppe der Quinoxalindione, insbesondere der Wirkstoff H052, zeigte sich besonders wirksam in der Blockade von α-Hämolysin.
Erfolgreiche Pathoblocker
Die Qinoxalindione treffen genau die gewünschten Ziele: sie machen das Toxin von Staphylococcus aureus unwirksam, bevor es Schaden anrichten kann. Im Mausmodell zeigte sich bereits, dass Zellen nicht nur geschützt werden konnten, sondern auch das Überleben signifikant verbessert wurde. So konnte die Überlebensrate bei einer akuten Lungeninfektion mit dem S. aureus-Stamm USA300 deutlich erhöht werden – sowohl bei therapeutischer, als auch bei vorbeugender Gabe. Entzündungsmarker und die bakterielle Last der Lunge reduzierten sich und es zeigte sich eine erfolgreiche Kombination von H052 mit dem Antibiotikum Linezolid.
Dieser neue Weg der Medikamentenentwicklung der sogenannten Pathoblocker – Wirkstoffe, die nicht das Bakterium selbst angreifen, sondern Virulenzmechanismen blockieren – ist vor allem für die Resistenzbildung wichtig. Die Bakterien erfahren keinen Selektionsdruck, wodurch das Risiko für Resistenzen reduziert wird. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich auch große bakterielle Toxine gezielt mit kleinen Molekülen hemmen lassen – das öffnet Türen für eine völlig neue Klasse von Antiinfektiva“, ergänzt Dr. Adita Shekhar, Erstautor der Studie.
Der neue Wirkstoff könnte gut als Infusionspräparat in Kliniken eingesetzt werden, da er sich gut herstellen lässt und gut verträglich ist – sogar schon vorbeugend bei Risikopatientinnen und -patienten für Lungenentzündungen.
Quelle: idw
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