Grund für Misserfolg von Antimykotika gefunden?

Der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus kann vor allem bei immunschwachen Personen lebensbedrohliche Infektionen auslösen. Ein Forschungsteam unter Leitung des Leibnis-Instituts für Naturstoffforschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI) untersuchte den Schimmelpilz und fand heraus, dass ein häufig übersehener Mechanismus der Genregulierung für den Misserfolg von Antimykotika sein könnte.

Neben der Antibiotikaresistenz ist auch die Resistenz von Pilzerregern gegen Antimykotika eine Gefahr, die stetig ansteigt. Aufgrund der steigenden Resistenzen muss in bestimmten Fälle auf Antibiotika zurückgegriffen werden. Bislang beruht die Behandlung von Pilzinfektionen auf den Wirkstoffgruppen der Echinocandine, Polyene, Azole oder Fluorocytosin. Um die Pilzresistenzen zu untersuchen, schaute sich die Forschungsgruppe den Wirkmechanismus von Fluorocytosin auf A. fumigatus an. 

Ansatzpunkt war die Weiterentwicklung der RNA-Forschung, die derzeit eine kleine Revolution erlebt. Zahlreiche Steuerungsfunktionen von RNA-Molekülen sind nicht ausreichend bekannt, es gibt jedoch die unterschiedlichen Arten der RNA. Die tRNA (Transfer-RNA) ist ein Adaptermolekül, die den genetischen Code der mRNA (Messenger-RNA) am Ribosom in ein funktionelles Produkt (Protein) umwandelt.

In der vorliegenden Studie wurde das Enzym Mod5 in A. fumigatus untersucht, das eine wichtige Rolle bei der Modifikation der tRNA einnimmt. Es verändert die tRNA chemisch, um Proteine korrekt zu produzieren, die die tRNA für ihre Funktion benötigt. Die Forschenden entfernten das Enzym und beobachteten die Reaktion des Pilzes. Der Pilz reagierte negativ auf Stress und schaltete ein Schutzsystem ein, dass normalerweise bei Hunger oder der Gabe von Medikamenten eingeschaltet wird. Mit dem Protein NmeA zeigte sich zudem, dass der Pilz dadurch unter anderem in der Lage ist, Schadstoffe, entsprechend auch den Wirkstoff Fluorocytosin, abzutransportieren.

Proteine wie NmeA helfen dem Pilz dabei, eine medikamentöse Behandlung zu überleben und Resistenzen zu entwickeln. Diese Erkenntnisse können dafür genutzt werden, die Wirkung von Antimykotika zu verbessern und Resistenzen zu verhindern.

Literatur:
Bruch A, Lazarova V,  Blango MG et al.: tRNA hypomodification facilitates 5-fluorocytosine resistance via cross-pathway control system activation in Aspergillus fumigatus. Nucleic Acids Research, gkae1205 (23. Dezember 2024); DOI: 10.1093/nar/gkae1205.

Quelle: idw