Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist die häufigste bösartige Tumorart der Lunge. Häufig sind krebstreibende Veränderungen vorhanden, die die Tumorbildung vorantreiben. Eine dieser Mutationen ist EML4-ALK: Eine falsche Reparatur des DNA-Strangs bindet das ALK-Gen direkt an das Gen EML4. Diese falsche Kopplung führt dazu, dass die Zelle die dauerhaft aktive kresbfördernde Kinase ALK in großen Mengen produziert.
Eine mögliche Therapie hierfür gibt es bereits, den ALK-Inhibitor. Er hemmt die Bildung der Kinase und kann das Krebswachstum aufhalten. Doch leider bilden die Krebszellen schnell Resistenzen gegen die Wirkstoffe. Entweder bildet das ALK-Protein selbst resistenzfördernde Veränderungen oder Veränderungen der Signalwege der Zellen führen zu einer Unempfindlichkeit gegenüber der Hemmstoffe. Unterschiede in der Fusion von EML4 und ALK wirken sich ebenfalls auf die Wirksamkeit der Inhibitoren aus. Im Menschen sind die Varianten EML4-ALK 1 und 3 am häufigsten vorhanden. In der aktuellen Studie haben sich die Forschenden um Rocio Sotilla vom Deutschen Krebsforschungszentrum Helmholtz (DKFZ) diese beiden Varianten zunächst im Mausmodell genauer angesehen.
Kombinationstherapie zeigt signifikante Hemmung
Es zeigte sich, dass vor allem Variante 3 von EML4-ALK schlecht auf ALK-Inhibitoren anspricht. Während der Behandlung mit den Inhibitoren stieg die SCR-Bildung stark an und die Forscher und Forscherinnen entdeckten diverse Veränderungen im Proteom der Krebszellen – ein Hinweis auf eine entscheidende Rolle von SCR in der Resistenzbildung. Bei einer Simultanbehandlung mit ALK- und SCR-Inhibitoren zeigte sich eine signifikante Hemmung, während die Monotherapien zu keinen signifikanten Ergebnissen führten. Es folgte ein vermehrter programmierter Zelltod und auch die Vermehrung der Krebszellen war stark gehemmt.
Auch beim Test an Lungenkrebszellen von Patienten zeigte sich, dass bei Variante 3 die Kombinationstherapie eine gute Ansprechrate zeigt. Nach Absetzen der Medikation bildeten sich die Tumorzellen selten oder gar nicht neu aus. Eine genauere Analyse zeigte, dass die Kombinationstherapie mehrere Proteine blockiert, die in sonst resistenten Zellen hoch reguliert werden. „Die Kombination von SRC- und ALK-Inhibitoren verbessert das Therapieansprechen von Lungenkrebs und verzögert gleichzeitig das Auftreten von Resistenzen“, fasst Studienleiterin Rocio Sotillo zusammen. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse wird die Kombinationstherapie weiter geprüft, möglicherweise sogar als Erstlinien-Therapie.
Quelle: DKFZ
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