Etwa fünf Millionen Menschen sind von der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa (CU) betroffen. Da die Erkrankung mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden ist, untersuchte eine Forschungsgruppe des Max Delbrück Centers und der Charité Universitätsmedizin den fehlerhaften Reparaturmechanismus, um hier neue Erkenntnisse und Angriffsziele zu finden.
Defekter Reparaturmodus bei Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa betrifft vornehmlich den Dickdarm und hier die Krypten, röhrenförmige Drüsen im Epithelgewebe, die den Darm auskleiden. Dort befinden sich Stammzellen und andere Zellen, die die Gesundheit und Funktoin des Darms aufrechterhalten. Ist der Darm verletzt, gehen die Krypten in einen Reparaturmodus über, wodurch sie sich schneller vermehren und die Verletzung beheben können.
Bei Colitis ulcerosa bleiben die Zellen jedoch im Reparaturmodus hängen, den sogenannten „regenerativen Zustand“. Zu wenig reife Zellen führen dazu, dass der Dickdarm Schwierigkeiten hat, normal zu funktionieren und die Stammzellen vermehren sich noch schneller. An diesem defekten Reparaturmechanismus ist auch das Tumorsuppressor-Gen p53 beteiligt. Da p53 eine Schlüsselfunktion im Zellzyklus und der DNA-Reparatur hat, bleiben die Zellen ohne p53 in einem proliferativen Zustand.
Fehlendes Gen p53
Daher untersuchten die Forschenden nun den Reparaturmechanismus, um Möglichkeiten zu finden, hier weniger invasiv Krebsdiagnosen stellen zu können. Denn bisher werden diese mittels Koloskopien gestellt, indem Läsionen bei CU-Patienten und -Patientinnen identifiziert werden, um diese danach zu entfernen. Da sich die Entfernung manchmal schwierig gestaltet, bedarf es hier einer neuen Methode, die nicht nur weniger invasiv ist, sondern eventuell auch eine frühere Diagnose ermöglicht.
Zur Analyse des Reparaturmechanismus entwickelte das Forschungsteam daher Mausstammzellen in einem Dickdarm-Organoid. Sie entdeckten, dass Stammzellen, denen p53 fehlt, Glukose schneller verstoffwechseln und dadurch aktives p53 den Glukosestoffwechsel verringerte. Sie signalisierten den Zellen damit, in einen gesunden Zustand zurückzukehren. Sobald die Forschenden die Zellen mit Wirkstoffen behandelten, die die Glukolyse beeinflussen, zeigte sich, dass sie die Zellen ohne p53 gezielt beeinflussen können. Sie sprachen besser auf die Behandlung an als gesunde Zellen.
So können sehr spezifische Wirkstoffe identifiziert werden, die den Stoffwechsel stören und damit Hinweise für neue Therapeutika geben. Nun wird ein neuer Reparaturprozess im Detail erforscht, um die Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, damit in klinischen Studien Methoden getestet werden können, diese Zellen im Dickdarmgewebe gezielt zu beseitigen.
Quelle: idw
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