Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse ist bis heute mit einer äußerst schlechten Prognose assoziiert. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nur bei 10%. Der Tumor zeigt ein aggressives Wachstum gepaart mit einer ausgeprägten Anreicherung von Bindegewebe, was herkömmliche Chemotherapeutika daran hindert, die Tumorzellen effizient zu erreichen. Der Einsatz von hochdosierten Chemotherapeutika führt zusätzlich zu therapielimitierenden systemischen Nebenwirkungen.
Barriere des Bindegewebes überwinden
Ziel dieser Arbeit war es, ein System zu entwickeln, welches die Barriere des Bindegewebes überwindet und Chemotherapeutika gezielt an die Tumorzellen bringt. Gleichzeitig sollte die benötigte Dosis der Therapeutika gesenkt werden, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Hierfür wurde der Ansatz des „targeted drug delivery“ verwendet. Dabei wird ein herkömmliches Chemotherapeutikum an RNA-Moleküle (Aptamere) gekoppelt, die aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur spezifisch Oberflächenmarker, wie den EGF-Rezeptor, von Tumorzellen erkennen und gesundes Gewebe verschonen. In verschiedenen Tiermodellen zeigte die neue Behandlungsmethode einen enormen Vorteil gegenüber herkömmlichen Chemotherapien. „Die Aptamere konnten im Vergleich zur systemischen Therapie, das Tumorwachstum und das Tumorvolumen signifikant reduzieren, die Überlebenszeit der Tumormäuse verlängern und sogar die Metastasierungsrate senken. Gleichzeitig traten wesentlich weniger therapieassoziierte Nebenwirkungen auf“, fasst Prof. Dr. Julia Mayerle von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am LMU Klinikum München die Ergebnisse der Forschungsarbeit zusammen.
Vorteilhafte Eigenschaften der RNA-Aptamere
RNA-Aptamere haben sehr viele vorteilhafte Eigenschaften: sie können in jedem Labor synthetisiert werden, sind wesentlich kleiner als Antikörper, nicht immunogen und vor allem chemisch einfach modifizierbar. Die Aptamere konnten auf elegante Weise mit dem Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5FU) kombiniert werden, indem 5FU-Moleküle anstelle von jedem Uracil in das RNA-Rückgrat eingebaut wurden. 5FU ist als Teil des FOLFIRINOX-Regimes wichtiger Bestandteil der Leitlinien-Therapie des Pankreaskarzinoms. Auf Basis dieser Erkenntnisse wäre der nächste Schritt den zielgerichteten Therapieansatz in das klinische Setting zu überführen, sodass in Zukunft weitere Therapieoptionen für Krebspatienten/-innen zur Verfügung stehen.
Ujjwal M Mahajan, Qi Li, Ahmed Alnatsha, et al.: Tumor-specific delivery of 5FU-incorporated EGFR-targeted aptamers as an efficient treatment in pancreatic ductal adenocarcinoma models. Gastroenterology, 2021 Jun 4; S0016-5085 (21) 03081-X, DOI: 10.1053/j.gastro.2021.05.055, Online ahead of print.
Quelle: idw/Klinikum der Universität München
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