Es ist eine Erfolgsgeschichte. Vor zehn Jahren wurden die ersten Leukämiepatientinnen und -patienten mit chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimierenden T-Zellen behandelt. Ein Jahrzehnt später sind viele der Betroffenen noch immer ohne Krankheitssymptome. Im Rahmen dieser innovativen CAR-T-Zelltherapie werden bestimmte Immunzellen, die T-Zellen, aus dem Blut der Patientinnen und Patienten gewonnen und in der Folge gentechnisch aufgerüstet und über eine Infusion wieder zugeführt. Die mit einem Tumorerkennungsrezeptor ausgestatteten CAR-T-Zellen sind dann in der Lage, Tumorzellen gezielt zu erkennen, an diese anzudocken und sie zu zerstören. Bei schwer behandelbaren soliden Krebserkrankungen wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) blieb jegliche Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bislang jedoch aus.
Tumor „missbraucht“ die Immunzelle
Gottfried Baier, Direktor des Instituts für Zellgenetik an der Medizin Uni Innsbruck und österreichischer Pionier der Krebsimmuntherapie, ist den Ursachen der Therapieresistenz von CAR-T bei NSCLC auf der Spur. Mit seinem Team konnte er bereits mehrfach belegen, dass das intrazelluläre Protein CBLB* eine Schlüsselrolle in der Hemmung der anti-tumoralen Funktion von Immunzellen einnimmt: „Krebszellen wenden verschiedene Tricks an, um dem Immunsystem zu entkommen und das Protein CBLB fungiert dabei als eine Art Checkpoint in der Anti-Tumor-Immunantwort. Der Tumor missbraucht sozusagen die Immunzelle und macht aus einer tumorbekämpfenden Zelle eine inaktive und für den Tumor völlig harmlose Zelle.“
Immun-Checkpoints spielen wichtige Rolle
Neueste Erkenntnisse von zugrundeliegenden Mechanismen zeigen, dass Immun-Checkpoints in der Krebsimmuntherapie mit CAR-T-Zelltherapien bei bestimmten Tumoren eine wichtige Rolle spielen. Diese Erkenntnisse wurden in enger Zusammenarbeit mit PostDoc Sebastian Peer und dem Immun-Onkologen Dominik Wolf (Direktor der Innsbrucker Univ.-Klinik für Onkologie und Hämatologie) im Rahmen der zwei laufenden ERC-Projekte „HOPE“ und „CAR-T(uning)“ von Gottfried Baier erarbeitet. Mit der Blockade von Immun-Checkpoint Molekülen in CAR-T-Zellen könnte sich nun eine vielversprechende Therapieoption eröffnen, die tumorzellschädigende Funktion der schon heute verfügbaren CAR-T Zellen am Ort des soliden Tumors entscheidend zu verbessern. Die hergestellte Zellen könnten ein potenziell effektives „lebendes Medikament“ zur Abtötung von Tumorzellen auch in der immunsuppressiven Tumorumgebung darstellen. Genau diesen Weg wollen Baier und invIOs in einem neuen, von der FFG geförderten BRIDGE**-Projekt (Extension of CD8 CAR-T cell therapy success by CBLB pathway blockade; Acronym „EXCEL-T“) beschreiten.
Therapieresistenzen sollen langfristig vermieden werden
„Wir wollen die Wirksamkeit von CAR-T Immunzelltherapie speziell bei soliden Tumoren wie NSCLC wesentlich und bestmöglich verstärken, und gleichzeitig mittels des patienteneigenen Immunsystems die Anti-Tumorimmunität ankurbeln und bisher beobachtete Therapieresistenzen langfristig vermeiden“, beschreibt Baier das gemeinsame Projektziel. Alexander Dohnal, Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von invIOs, ergänzt: „Erste Ergebnisse unserer klinischen Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Blockade von CBLB wesentlich zu einer gezielteren Behandlung von aggressiven Lungentumoren beitragen könnte. Langfristig planen wir klinische Studien, die untersuchen sollen, ob unser maßgeschneidertes Konzept dieser neuartigen CAR-T-Zell Therapie das immunsuppressive Tumormikromilieu überwinden und die Erfolgsrate der Behandlung bei Lungenkrebspatientinnen/-patienten im Spätstadium verbessern kann. Sollte sich unser Konzept in präklinischen Modellen bestätigen, ließe sich diese Technologie auf andere, schwer behandelbare Tumore expandieren. Dies wäre ein Durchbruch für zelltherapeutische Behandlungen von Patienten mit soliden Tumoren.“
Hintergrundinformationen:
*CBLB: Casitas B cell-lymphom-b (CBLB), eine E3-Ubiquitin-Ligase, ist ein wichtiger intrazellulärer Immun-Checkpoint, der die Aktivität von Immunzellen sowohl kontrolliert als auch begrenzt. CBLB ist damit ein integraler Bestandteil wichtiger natürlicher Mechanismen zur Steuerung des Immunsystems. In Tiermodellen kann eine starke durch T- und NK-Zellen verursachte Antitumor-Immunität nachgewiesen werden. Die Blockade von CBLB aktiviert nicht nur gezielt Immunzellen, sondern bietet auch die Möglichkeit, andere relevante Kontrollpunkte wie CTLA-4 und PD-L1/PD-auszuschalten und kann somit als „Master-Checkpoint“ in der Krebsimmuntherapie angesehen werden. CBLB kann auf dieser Grundlage als Basis für vielversprechende Ansätze in der Krebsimmuntherapie dienen.
**Das „Brückenschlagprogramm” BRIDGE der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft (FFG) wurde im Jahr 2004 als gemeinsame Initiative von FFG und FWF zur Förderung von Projekten an der Schnittstelle zwischen wissenschaftlicher Grundlagenforschung an Instituten und experimenteller Entwicklung in den Unternehmen etabliert.
Quelle: idw/Medizinische Universität Innsbruck
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