Hepatitis E: Warum wirkt Sofosbuvir nicht?

Das Hepatitis-E-Virus kommt weltweit vor. In Deutschland liegt laut RKI die Prävalenz von Antikörpern gegen HEV in der erwachsenen Bevölkerung bei 16,8 Prozent (etwa 5 Prozent bei unter 30-Jährigen und bis zu 25 Prozent bei den über 60-Jährigen). Gegen Hepatitis E gibt es bislang jedoch keine spezifischen Medikamente. Es steht lediglich das Breitband-antivirale Medikament Ribavirin zur Verfügung, welches häufig starke Nebenwirkungen hervorruft. Wirkstoffe gegen andere Hepatitis-Viren helfen dagegen nur bedingt. Laut RKI ist eine Lebertransplantation zurzeit die einzige Behandlungsoption bei Leberversagen im Rahmen eines fulminanten Verlaufs einer Hepatitis E. Warum Hepatitis E der Behandlung mit dem Hepatitis-C-Medikament Sofosbuvir entgehen kann, hat nun ein Team der Nachwuchsgruppe „Computational Virology“ um Dr. Daniel Todt in der Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie der Ruhr-Universität Bochum gemeinsam mit Forscherinnen und Forschern aus Berlin, Hamburg und Hannover herausgefunden: Eine einzelne Mutation des Virus führt dazu, dass die Behandlung weniger effektiv ist.

Bei Behandlung mit Sofosbuvir stieg Virus-RNA-Menge wieder an

In einer früheren klinischen Studie, bei der die Bochumer Forscherinnen und Forscher beteiligt waren, wurden Patientinnen und Patienten mit chronischer Hepatitis-E-Virus (HEV)-Infektion mit dem Wirkstoff Sofosbuvir behandelt, der eigentlich für die Behandlung von Hepatitis C entwickelt wurde. „In dieser Pilotstudie konnten wir beobachten, dass die Behandlung mit Sofosbuvir zunächst wirksam war“, berichtet Dr. André Gömer. „Die Menge der Virus-RNA sank erst einmal ab. Im Verlauf des Beobachtungszeitraums stieg sie aber wieder an. Die Therapie brachte also nicht den gewünschten Erfolg“, ergänzt Mara Klöhn. Die Forscherinnen und Forscher analysierten Proben dieser Patientinnen und Patienten, um Varianten zu identifizieren, die das Versagen der Therapie mit Sofosbuvir erklären könnten. Davon versprachen sie sich neue Erkenntnisse, die zukünftige Medikamentenentwicklungen begünstigen sollen.

Mutation A1343V wurde identifiziert

In der retrospektiven Analyse konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine einzelne Mutation in der Polymerase – einem Eiweiß, das für die Vermehrung des Hepatitis-E-Virus verantwortlich ist – namens A1343V identifizieren, die parallel zum Wiederanstieg der Virus-RNA auftrat. Laborexperimente belegten, dass der Wirkstoff das mutierte Virus fünfmal weniger gut beseitigen konnte als andere genetische Varianten des Virus.

Lässt sich die Mutation verhindern?

Zurzeit prüft das Forschungsteam, ob die Kombinationstherapie mit dem Standardmedikament Ribavirin die Entstehung der A1343V-Mutation verhindern kann und dadurch eine erfolgversprechende Therapieoption wäre. „Für die Entwicklung zukünftiger Therapien gegen Hepatitis E müssen wir die Rolle dieser Mutation noch besser verstehen“, resümiert Michelle Jagst. Todts Arbeitsgruppe erforscht im Rahmen ihres vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Projekts VirBio unter anderem die Evolution von Viren und der Interaktion zwischen Virus und Wirtszelle mittels Hochdurchsatzsequenzierungen und computergestützten Methoden.

Literatur:
Gömer A, Klöhn M, Jagst M, et al.: Emergence of resistance-associated variants during sofosbuvir treatment in chronically infected hepatitis E patients. Hepatology, 2023, DOI: 10.1097/HEP.0000000000000514.

Quelle: idw/RUB