In Deutschland erkranken laut Krebsgesellschaft jährlich rund 33.000 Männer und 28.000 Frauen an Darmkrebs. Ab dem 50. Lebensjahr tritt diese Krebserkrankung vermehrt auf. Das mittlere Erkrankungsalter liegt demnach bei Anfang beziehungsweise Mitte 70 Jahren. Statt mit konventionellen nebenwirkungsreichen Zytostatika werden Krebserkrankungen heute vielfach durch zielgerichtete Tumortherapien behandelt, die sich gegen spezielle Zielmoleküle, „Targets“, der Tumorzellen richten. Dennoch ist die Prognose bei Darmkrebs immer noch schlecht. Neue Targets und neuartige Wirkstoffe sind deshalb gefragt. Zielgerichtete Tumortherapien basieren meist auf kleinen Molekülen aus Pflanzen, Pilzen, Bakterien und marinen Organismen. Etwa die Hälfte der aktuellen Krebsmedikamente wurde ausgehend von Naturstoffen entwickelt. Das Team um Ninghua Tan, Yi Ma und Zhe Wang von der China Pharmaceutical University (Nanjing, China) wählte Bipolaris victoriae S27, eine auf Pflanzen lebende Pilzart, als Ausgangspunkt für ihre Suche nach neuen Wirkstoffen.
Terpen-Nonadrid-Heterodimere gefunden
Das Team analysierte zunächst die möglichen Stoffwechselprodukte, indem es den Pilz unter den vielfältigen Bedingungen kultivierte (OSMAC-Methode, „one strain, many compounds“). Dabei entdeckte es zwölf ungewöhnliche chemische Strukturen einer bisher unbekannten Verbindungsklasse: Terpen-Nonadrid-Heterodimere, d.h. Verbindungen aus einem Terpen und einen Nonadrid. Terpene sind eine große Gruppe weit in der Natur verbreiteter Verbindungen mit sehr vielfältigen Kohlenstoffgerüsten, die sich auf Isopren-Einheiten zurückführen lassen. Nonadride sind Kohlenstoff-Neunringe mit Maleinsäureanhydrid-Gruppen. Auch die zugehörigen Monomere dieser „Bipoterpride“ getauften Dimer-Klasse konnten identifiziert werden, darunter ebenfalls strukturelle Neulinge (bicyclische 5/6-Nonadride mit Kohlenstoffumlagerungen).
Vergleichbar mit Cisplatin
Neun der Bipoterpride waren gegenüber Darmkrebszellen wirksam. Am effektivsten zeigte sich Bipoterprid Nr. 2, das Tumorzellen ebenso effektiv abtötete wie das klassische Zytostatikum Cisplatin. Im Mausmodell habe es Tumore zum Schrumpfen gebracht, ohne toxische Nebenwirkungen. Mit mehreren Methoden analysierte das Team den Wirkmechanismus: Demnach hemmt Bipoterprid 2 die dCTP-Pyrophosphatase 1 (DCTPP1), ein Enzym, das den zellulären Nukleotid-Pool reguliert. Das Heterodimer binde dabei deutlich stärker als seine beiden einzelnen Monomere. Die Aktivität von DCTPP1 sei in bestimmten Tumorarten deutlich erhöht, was die Invasion, Wanderung und Vermehrung der Zellen fördere, den programmierten Zelltod hemme und Krebszellen zudem helfen könne, sich Therapien zu widersetzen. Bipoterprid 2 hemme dessen enzymatische Aktivität und störe so den – krankhaft veränderten – Aminosäure-Metabolismus der Tumorzellen. Das Team konnte DCTPP1 somit als neues Target für die Darmkrebs-Therapie identifizieren und Bipoterpride als potenzielle Wirkstoff-Kandidaten.
Quelle: idw/Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.
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