Neue Therapiestandards der chronischen Hepatitis C (Teil 2)

Zusammenfassung

In der Behandlung der Hepatitis C überschlugen sich in der jüngsten Zeit die Ereignisse. Die durch viele Jahre bestehende Standardtherapie mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin wurde durch hoch wirksame Substanzen ersetzt. Diese neuen Wirkstoffe hemmen bestimmte Schritte im HCV-Replikationszyklus. Sie werden unter dem Begriff „direct-acting antiviral agents (DAAs) zusammengefasst. Durch eine Kombination von zwei oder drei neuen DAAs kann bei fast allen Patienten mit dem Genotyp 1 eine Elimination der Viren erzielt werden. Bei Patienten mit Genotyp 2 und 3 liegt die Erfolgsrate bei ca. 80 %. Derzeit stehen folgende DAAs für die Therapie zur Verfügung: Die Proteasehemmer Simeprevir und Paritaprevir, die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir, Ledipasvir und Ombitasvir, sowie die Polymerasehemmer Sofosbuvir und Dasabuvir. Durch Kombination von zwei oder drei DAAs kann der Therapieerfolg erhöht werden. Bewährte Kombinationen sind: Sofosbuvir plus Simeprevir, Sofosbuvir plus Daclatasvir und Paritaprevir plus Ritonavir plus Ombitasvir. Die DAAs sind gut verträglich, die Therapiezeiten wesentlich verkürzt.

Schlüsselwörter: Chronische Hepatitis C, Genotyp 1 und 3, Simeprevir, Paritaprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Sofosbuvir, Dasabuvir

Abstract

Recently, findings in the therapy of hepatitis C followed in quick succession. Standard treatment with pegylated interferon and Ribavirin has been replaced by highly effective substances. These new active agents, subsumed under “direct acting antiviral agents” (DAAs), inhibit certain steps in the HCV replication cycle. By combining 2 or 3 DAAs, viruses in nearly all genotype 1 patients can be eliminated, whereas in cases of genotype 2 and 3, the success rate reaches about 80 %. Currently, the following DAAs are available for treatment: protease inhibitors Simeprevir and Paritaprevir, NS5A inhibitors Daclatasvir, Ledipasvir and Ombitasvir as well as polymerase inhibitors Sofosbuvir and Dasabuvir. By combining 2 or 3

DAAs, therapy success can be increased. Established combinations are: Sofosbuvir with Simeprevir, Sofosbuvir with Daclatasvir as well as Paritaprevir with Ritonavir and Ombitasvir. The DAAs are well-tolerated and treatment duration is substantially shortened.

Keywords: chronic hepatitis C, genotype 1 and 3, Simeprevir, Paritaprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Sofosbuvir, Dasabuvir

Therapie

Das primäre Ziel der Therapie einer chronischen Hepatitis C ist die vollständige Elimination aller Hepatitis C-Viren, um die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern sowie die Prävention eines hepatozellulären Karzinoms und Verhinderung extrahepatitischer Manifestationen. Zum Nachweis einer erfolgreichen Ausheilung der HCV-Infektion dient das Fehlen viraler RNA bis mindestens 6

Monate nach Behandlungsende (Abb. 5) Die Erfolgsrate, bezeichnet als „sustained viral response“ (SVR), hängt entscheidend vom Genotyp des Virus, mit dem der betreffende Patient infiziert ist ab. Die SVR-Rate bei Patienten mit Genotyp 1b ist höher, als bei Patienten, die mit dem Genotyp 1a infiziert sind. Zweitens ist der Erfolg einer Therapie von einem bestimmten genetischen Prognosemarker Interleukin-28-Dimorphismus abhängig. Das IL28-Gen kodiert für ein Cytokin mit immunmodulatorischen Eigenschaften. Menschen mit dem Genotyp C/C sind im Gegensatz zu Menschen mit dem C/T- oder T/T-Genotyp bei HCV-Infektionen begünstigt, da sie das Virus häufiger spontan eliminieren und auf eine Therapie sehr gut ansprechen.

Direct acting antivirals

Viele Jahre hindurch stellte die Kombination aus pegyliertem Interferon-a und Ribavirin die Standardtherapie der chronischen Hepatitis dar. Diese Therapie hatte allerdings mehrere gravierende Nachteile. Die Erfolgsrate SVR betrug beim Genotyp 1 nur ca. 42 % bei Patienten mit Genotyp 2 und 3 ca. 79 %. Die Therapiedauer war mit 24 bis 72 Wochen relativ lang und verursachte zahlreiche Nebenwirkungen bis hin zu schweren Depressionen und hämolytischen Anämien. Aus diesen Nebenwirkungen leiteten sich eine Reihe von Kontraindikationen ab. Ein besonderes Problem bestand darin, dass Interferon bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose kontraindiziert ist, so dass gerade die Patienten, die eine Therapie am dringendsten benötigten, nicht behandelt werden konnten.

Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren gezielt hocheffiziente Wirkstoffe entwickelt, die eine möglichst einfache, gut verträgliche und interferonfreie Therapie ermöglichen. Diese Substanzen werden unter dem Begriff „direct-acting antiviral agents“ ( DAAs) zusammengefasst.

Wirkungsweise der DAAs

Die DAAs hemmen bestimmte Schritte im HCV-Replikationszyklus. Insbesondere gegen die viralen Enzyme NS3/4A Protease, NS5B RNA-abhängige RNA Polymerase und den NS5A Replikasefaktor wurden Hemmstoffe synthetisiert, die als Proteaseinhibitoren, Polymeraseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren bezeichnet werden.

NS3/4A Protease

Die wichtigste virale Protease liegt im Nichtstrukturprotein 3 (NS3), das für seine Funktionalität einen viralen Kofaktor, das NS4A, benötigt. Eine Hemmung dieses Enzyms blockiert die Herstellung funktionaler Virusproteine und damit die gesamte HCV Genomvermehrung. Die ersten im Spätsommer 2011 zugelassenen Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir haben die Heilungsraten im Vergleich zur herkömmlichen Therapie verbessert. Diese beiden Proteasehemmer der ersten Generation waren in Kombination mit peg-IFN-a und Ribavirin nur zur Behandlung von Genotyp 1-Infektionen zugelassen. Durch diese Kombinationstherapie konnte die SVR-Rate von 45 % auf ca. 75 % angehoben werden. Telaprevir und Boceprevir werden heute aufgrund von Nebenwirkungen und Resistenzen nicht mehr zur Therapie eingesetzt. Im Mai 2014 wurde mit Simeprevir ein Proteasehemmer der zweiten Generation für die Genotypen 1 und 4 zugelassen, der deutlich weniger Nebenwirkungen verursacht und ein wesentlich vereinfachtes Therapieschema ermöglicht. Allerdings ist die Wirksamkeit von Simeprevir bei Isolaten mit einem Q80K Polymorphismus in der Proteaseregion deutlich reduziert. Dieser Polymorphismus findet sich in etwa der Hälfte der Genotyp 1a-Isolate und nur vereinzelt in Genotyp 1b. Deshalb muss vor Therapie eines Genotyp1a-Isolats die Sequenz der HCV Protease bestimmt werden. Insgesamt ist für bisherige Proteasehemmer die Resistenzbarriere beim Genotyp 1a geringer als beim Genotyo 1b. 2015 erfolgte die Zulassung von Paritaprevir für die Genotypen 1 und 4.

Abb. 5: Hepatitis C Virus – Diagnostik und Verlauf