Entdeckung und Erforschung des Steroidhormons Aldosteron

Reichstein hatte in der zweiten Hälfte der 1930er-Jahre das Glucocorticoid Cortison isoliert, das in der Nebennierenrinde gebildet wird, und 1937/38 als Erster Cortisol oder Hydrocortison hergestellt. 1953 publizierte Tait mit ihrem Ehemann James Tait, Reichstein und anderen die „Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons aus Nebennieren mit besonders hoher Wirkung auf den Mineralstoffwechsel“. Mit dem neuen Hormon war das Mineralocorticoid Aldosteron gemeint, das ebenfalls in der Nebennierenrinde gebildet wird. Denton und MacIntyre sehen Sylvia Tait gemeinsam mit ihrem Mann in der ersten Reihe wissenschaftlicher Forschung: „Sylvia hat ein Vermächtnis in den Annalen wissenschaftlicher Entdeckungen hinterlassen, und dafür gebührt ihr dauerhafte Anerkennung.“ Und das „Oxford Dictionary of National Biography“ beschreibt die Taits als „eins der erfolgreichsten Beispiele für die wissenschaftliche Zusammenarbeit zweier Ehepartner“.

Geboren in Sibirien

Sylvia Tait wurde 1917 in Tjumen, Sibirien, geboren. Der Vater James Wardropper stammte aus Schottland und war als Agrarökonom und Händler in Russland tätig, ihre Mutter Ludmilla hatte ein Mathematikstudium an der Moskauer Universität abgeschlossen. 1920 kehrte die Familie nach England zurück, und Wardropper arbeitete als Bauingenieur. Sylvia besuchte die Schule, lernte Latein, Deutsch und Französisch. Vor dem Zweiten Weltkrieg verbrachte sie einige Zeit in Deutschland und verbesserte ihre Deutschkenntnisse. Mit ihrer Mutter und ihrer Stiefschwester sprach sie fließend Russisch. Sylvia spielte gern und gut Korbball, bis sie einen Knorpelschaden im Knie erlitt. Der beeinträchtigte sie ihr ganzes Leben und erforderte mehrere größere Operationen. Nach kurzer Zeit am Londoner King’s College wechselte sie an das University College und schloss dort 1939 ihr Zoologiestudium ab. Ein Jahr später heiratete sie ihren Studienkollegen Anthony Simpson. Er flog als Pilot im Küstenkommando der Royal Airforce und kam 1941 bei einem Einsatz nahe Bergen/Norwegen ums Leben. Sylvia behielt den Namen Simpson bei, bis sie 1957 James Tait heiratete.

Zahlreiche Forschungsgebiete

Kurz nach Simpsons Tod ging sie nach Oxford und schloss sich dem Team um John Young an, das Verletzungen von Nerven und ihre Regeneration erforschte. 1944 wechselte sie auf eine erste feste Stelle am „Courtauld Institute of Biochemistry“ an der „Middlesex Hospital Medical School“ in London. Während des Krieges testete sie mit Peter Williams, Edward Dodds und Wilfrid Lawson, wie man Opiate durch synthetische Schmerzmittel ersetzen könnte. Zugleich forschte sie mit Williams und dem Chemiker Arthur Wilder-Smith über Östrogene und verbesserte ihre Kenntnisse in Bioassays. Das sind Tests zum qualitativen und quantitativen Nachweis biologischer Substanzen, zum Beispiel von Proteinen und Antikörpern. Die meisten Bioassays funktionieren Marker-basiert, zum Einsatz kommen fluoreszierende und radioaktive Marker.

Der Mediziner und Hormonforscher Hans Selye (1907–82) gilt als „Vater der Stressforschung“. Auf ihn geht etwa die Unterscheidung zwischen Eustress und Disstress zurück, also zwischen positiv und negativ erlebtem Stress. Sein „Allgemeines Anpassungssyndrom“ beschreibt ein allgemeines Reaktionsmuster auf länger anhaltende Stressoren. Dabei sollte ihm zufolge auch ein damals noch nicht bekanntes Mineralocorticoid eine zentrale Rolle spielen. Bei einem Besuch des Instituts zeigte Selye Williams verschiedene in der Forschung eingesetzte operative Verfahren, etwa die Entfernung der Hypophyse bei Ratten. Nach Williams’ Pensionierung übernahm Sylvia dessen Posten.

Entwicklung spezieller Papierchromatografie

1948 las der Kliniker Bruin Lewis am Middlesex Hospital eine Arbeit von Ralph Dorfman et al. (1947), der einen Bioassay zum Nachweis von Mineralocorticoiden der Nebenniere vorschlug. Lewis nahm Kontakt mit Sylvia und James Tait auf, einem Physiker am Middlesex Hospital, und die beiden begannen mit der Erforschung von Steroiden der Nebenniere. Zwischen circa 1920 und 1950 wurden die meisten dieser Steroidhormone entdeckt und beschrieben, also Androgene, Östrogene und Glucocorticoide. Doch das Mineralocorticoid Aldosteron war noch nicht bekannt. Sylvia und James Tait entwickelten nun eine spezielle Papierchromatografie, mit der man Hormone der Nebenniere mithilfe ultravioletten Lichts (254 nm) detektieren konnte. Die sogenannte „Einheitstheorie“ der Nebennierensekretion (1950/51) besagte, dass Cortisol sowohl glucocorticoide als auch mineralocorticoide Wirkungen aufweist. Diese Theorie war hauptsächlich deshalb aufgekommen, weil eine Behandlung mit hohen Dosen Cortisol oder Cortison sich auch auf den Natrium- und Kaliumstoffwechsel auswirkte. Das ist zwar korrekt, doch im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit durchgeführte papierchromatografische Analysen belegten die Anwesenheit einer zusätzlichen, bislang unbekannten biologisch hoch aktiven Substanz. Das Forscherteam am Middlesex Hospital gab ihr den Namen „Electrocortin“. In den USA wies John Luetscher mineralocorticoide Aktivität in menschlichem Urin nach, die sich im Austausch mit der Middlesex-Gruppe als identisch mit dem Electrocortin erwies. Damit war klar, dass Electrocortin in der Nebenniere von Säugetieren gebildet wurde, und nach endokrinologischen Kriterien hatte man ein neues Hormon gefunden. Verschiedene Gruppen machten sich an die Klärung der chemischen Struktur der neuen Substanz. Reichstein gelang schließlich deren Darstellung, und mit Sylvias und James Taits Einverständis benannte er sie in Aldosteron um (1954).

Reiche „Steroidreserve“ der Nebennierenrinde

Im Unterschied zum Nebennierenmark ist die Nebennierenrinde lebenswichtig, ohne sie ist ein Organismus nicht lebensfähig. Zahlreiche Hormone wurden aus ihr isoliert, darunter solche mit hauptsächlicher Wirkung auf den Kohlenhydrat- oder auf den Kalium-Natrium-Haushalt sowie Hormone mit androgener Wirkung. Alle sind Steroidhormone, die sich vom Progesteron ableiten lassen. Progesteron wiederum entsteht entweder aus Cholesterin oder durch Direktsynthese aus Acetyl-CoA. Die Nebennierenrinde ist mit 5 g Cholesterin/100 g Gewebe das cholesterinreichste Organ des Organismus und verfügt damit über eine reiche „Steroidreserve“ (Eckhart Buddecke).

Aldosteron ist der Hauptvertreter der Mineralocorticoide. Chemisch ist die Wirkung auf den Mineralstoffwechsel verstärkt, wenn die 11-Hydroxylgruppe am Steroidmolekül fehlt. Aldosteron besitzt zwar eine 11-Hydroxylgruppe, doch sie ist durch Halbacetalbildung mit der benachbarten Aldehydgruppe am C-Atom 18 verborgen (deshalb der Name Aldosteron). Das Hormon ist im Mineralstoffwechsel tausendmal wirksamer als Cortisol. Abgebaut werden die Nebennierenrindenhormone vor allem in der Leber. Die Halbwertszeit beträgt für Cortisol etwa 90 und für Aldosteron etwa 30 Minuten. Abbauprodukte der Steroide werden über die Nieren ausgeschieden. Aldosteron ist im Plasma zu etwa 60 Prozent an Albumin gebunden. Im 24-Stunden-Urin findet man das Hormon vor allem an Glucuronsäure gekoppelt, freies Aldosteron dagegen kaum (0,1 Prozent). Bei Störungen des Aldosteronstoffwechsels bestimmt man in der Klinik meistens das 18-Aldosteronglucuronid.

1957: Heirat mit James Tait

Nach Klärung der Struktur zeigten Sylvia, James Tait und andere zunächst im Tierversuch und dann am Menschen, dass Aldosteron in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde und Cortisol in der Zona fasciculata und Zona reticularis gebildet wird. Corticosteron fand man in allen Regionen (1956, 1958). 1957 heirateten Sylvia und James Tait. Sie nahm den Namen Tait an und benutzte ihn von da an auch in Publikationen. Das führte bei jungen Forschern, die sie unter dem Namen Simpson kannten, anfänglich zu Verwirrung. In weiteren Synthesestudien fanden die Taits in Zusammenarbeit mit Oscar Hechter von der „Worcester Foundation for Experimental Biology“ (WFEB), Shrewsbury, USA, dass Progesteron, Desoxycorticosteron und Corticosteron die Hauptvorläufer des Aldosteron sind. Bei Corticosteron hätte man das nicht erwartet – Hechter zufolge galt die 11-Beta-Hydroxylierung (wie man sie bei Corticosteron findet) als Merkmal eines Endproduktes, das sich nicht weiter veränderte. Im folgenden Jahr folgten die Taits einer Einladung Gregory Pincus’ (1903–67) und wechselten an das WFEB. Pincus war maßgeblich an der Entwicklung der oralen Kontrazeption durch Ovulationshemmer beteiligt. Die Taits untersuchten daher auch die Auswirkungen dieser Substanzen auf die Sekretion und den Metabolismus von Cortisol und Aldosteron. Sie fanden eine erhöhte Aldosteronsekretion und erklärten diese mit der Progesteronkomponente der Ovulationshemmer. Diese Effekte normalisierten sich bei Reduktion des Progesteronanteils der Ovulationshemmer, ohne dass die kontrazeptive Wirkung dadurch vermindert war.

Rolle bei der Regulation des Blutdrucks

Aldosteron steigert die Kaliumausscheidung und retiniert Natrium und damit auch Wasser. Damit spielt es eine zentrale Rolle bei der Regulation des Blutdrucks. Vier Faktoren beeinflussen die Aldosteronsekretion: Direkt an der Nebennierenrinde wirken das ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) der Hypophyse, Kalium und Natrium. Zudem wird die Aldosteronsekretion durch das Renin-Angiotensin-System reguliert. Bei Verminderung von Volumen und/oder Druck kommt es zur Ausschüttung von Renin und über mehrere Zwischenschritte zur Bildung von Angiotensin II, das eine Vasokonstriktion und die Stimulation der Aldosteronsekretion bewirkt. ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme-)Hemmer kommen bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie zum Einsatz, und die Substanz Spironolacton antagonisiert und hemmt eine erhöhte Aktivität von Aldosteron. Der Endokrinologe Jerome Conn beschrieb 1953 den primären Hyperaldosteronismus, der etwa zehn Prozent aller arteriellen Hypertonien verursacht und eine der drei wichtigsten Ursachen der sekundären Hypertonie darstellt. Wenn ein Tumor, in der Regel ein Aldosteron-produzierendes Adenom, zugrunde liegt, kann dieser operativ entfernt werden.

Nach zwei Jahren am WFEB verbrachten die Taits einige Monate in Australien, wo sie die Biosynthese von Aldosteron an Schafen untersuchten. 1970 kehrten sie zurück ans Middlesex Hospital. James Tait wurde dort Professor für angewandte Physik, und beide leiteten die biophysikalische endokrinologische Abteilung. 1982 zogen die Taits sich vom Middlesex Hospital zurück, forschten und publizierten aber weiter. Die letzte gemeinsame Arbeit schrieben sie mit John Coghlan zum 50. Jahrestag der Entdeckung von Aldosteron. Sylvia Tait konnte an der Feier in der Londoner Royal Society leider nicht mehr teilnehmen – am 28. Februar 2003 verstarb sie im Royal Bournemouth Hospital.

Literatur

1. Buddecke E: Grundriss der Biochemie. Berlin: Walter de Gruyter, 7. Aufl. 1985.
2. Denton DA, MacIntyre I: Sylvia Agnes Sophia Tait. Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 52 (2006), 379–99.
3. Siegenthaler W (Hg.): Klinische Pathophysiologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 7. Aufl. 1994.
4. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, von Euw J, Reichstein T: Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons aus Nebennieren mit besonders hoher Wirkung auf den Mineralstoffwechsel. Experientia 9 (1953): 333–5.
5. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, von Euw J, Schindler O, Reichstein T: Konstitution des Aldosterons, des neuen Mineralocorticoids. Experientia 10 (1954): 132–3.

Entnommen aus MT im Dialog 1/2023