Carcinoma cervicis uteri und seine Vorstufen

„Ihr PAP-Test ist positiv!“, ertönte die Stimme der Ordinationsgehilfin meines Gynäkologen durch das Telefon, worauf mein erster Gedanke „Ich habe Krebs, ich werde sterben!“ war. Psychisch und emotional stark angeschlagen, dachte ich im ersten Moment an Selbstmord, so verzweifelt war ich. Als Mutter von drei Kindern kann ich doch nicht einfach so das Handtuch werfen, war mein nächster Gedanke und auch mein Ehemann tröstete mich und schlug mir vor, eine zweite, fachliche Meinung einzuholen. Einige Tage später wurde erneut, von einem anderen Gynäkologen, ein PAP-Abstrich gemacht und kurz darauf wurde mir mitgeteilt, dass mein PAP-Test negativ sei! Wie war dies möglich?

Diese Geschichte ereignete sich vor meinem biomedizinischen Studium. Damals hatte ich keinerlei medizinisches Wissen und darum konnte ich mir kein Bild bezüglich der gynäkologischen Zytologie (PAP-Abstrich) machen.

In Folge meines Studiums wurden die Themen „Zervixkarzinom“ und „PAP-Abstrich“ in der Lehrveranstaltung Zytologie näher bearbeitet und sofort fiel mir der Vorfall mit dem falsch positiven Test ein. „Sollte es wirklich möglich sein, dass man als Patient einfach über das Telefon über ein positives Testergebnis informiert werden darf und das nicht einmal vom Gynäkologen persönlich?“ Ich wollte mehr über die Zusammenhänge von Qualitätskriterien und Richtlinien des Zervixkarzinoms erfahren, worauf ich mich entschied, meine Bachelorarbeit über dieses Thema zu verfassen und des Weiteren meinen Artikel darüber zu schreiben.

1 Einleitung

Die Krebsvorsorge durch den Papanicolaou (PAP)-Abstrich des Cervix uteri ist die einfachste und kostengünstigste Methode zur Krebsverhütung und kann als Standard zur Erkennung des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen angesehen werden. Der von Dr. George Papanicolaou im Jahre 1928 entwickelte und 1971 in Deutschland eingeführte PAP-Test wird sogar heute noch in seiner ursprünglichen Form angewandt. Trotzdem sind auch bei dieser bewährten Methode Verbesserungen bezüglich Sensitivität und Spezifität möglich.

Hauptprobleme der Krebsvorsorgezytologie sind falsch-negative sowie falsch-positive Abstriche. Einerseits ergeben sich diese aus der fehlerhaften Abstrichentnahme (falsches Abnahmeinstrument, falscher Entnahmeort), andererseits resultieren sie aus schlechter Fixation und mangelhaften Färbeergebnissen. Eine qualitätsbewusste Abstrichentnahme ist von hoher Relevanz, trotzdem bestehen diesbezüglich bisher keine verbindlichen Richtlinien. Außerdem ist für eine aussagekräftige Befundung eine fachübergreifende Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Zytologen bzw. Pathologen bezüglich der Entnahme und dem Befunden notwendig.

Weiters ist auch die Korrelation zwischen zytologischen und histologischen Untersuchungen erforderlich, da deren Ergebnisse interdisziplinär am Diskussionsmikroskop besprochen werden müssen.

Im Labor gehören nicht nur die apparative Ausstattung, sondern auch die Arbeitsweise und laufende Fortbildung qualifizierter Zytologen und zytologischer Assistenten auf den Prüfstand, da Qualitätsstandards eingehalten werden müssen. Die Mikroskopierprobe darf nicht die einzige Maßnahme für die Qualitätssicherung darstellen – auch Färbeprotokolle müssen ständig überprüft werden. Außerdem muss eine standardisierte, durch Logbuch überprüfbare Aus- und Weiterbildung der im Labor arbeitenden Personen gewährleistet sein.

Ein weiterer Missstand in der gynäkologischen Zytologie besteht in der schlechten internationalen Vergleichsmöglichkeit von Befunden. Daher sollte das Ziel sein, die einzelnen Klassifikationen anzupassen.

In der Dysplasie-Diagnostik ist der PAP III ein Hauptproblem bei der Befundung. Die „kleine Zelle“ kann oft eine höhergradige Dysplasie vortäuschen. Es kann daher nicht immer eindeutig zwischen „gutartig“ bzw. „schon bösartig“, oft nur nach histologischer Abklärung, unterschieden werden. Weitere Abklärungen solcher Befunde sind notwendig, auch wenn das für die Patientinnen weitere Untersuchungen oder präventive Eingriffe und damit zusätzliche Belastungen bedeutet (1).

2 Allgemeines

2.1 Onkologisches Screening

Ziel des onkologischen Screening-Programms ist es, Krebsvorstufen zu erkennen, gegebenenfalls zu kontrollieren und zu therapieren, um so die Entstehung eines invasiven Karzinoms zu verhindern. Auf diese Weise sollen die Chancen auf eine Heilung vergrößert werden und sowohl Inzidenz, als auch Mortalität gesenkt werden (2).

In Europa unterscheidet man zwischen zwei Screening-Modalitäten:

Das opportunistische Screening (Individualvorsorge) wird in den deutschsprachigen Ländern durchgeführt und wird auch als nichtorganisiertes oder freies Screening bezeichnet. Die Vorsorgeuntersuchung erfolgt jährlich und der PAP-Abstrich wird vom Gynäkologen entnommen.

Das organisierte Screening (Massenvorsorge) wird hingegen in den skandinavischen Ländern durchgeführt. Dort werden persönliche Einladungs- und Erinnerungsschreiben verschickt und die Screening-Intervalle sind auf drei bis fünf Jahre verlängert. Die PAP-Abstrichentnahme wird meist durch nicht-ärztliches Personal durchgeführt (3).

2.2 Laborprozess des PAP-Abstrichs

2.2.1 Ablauf des Screenings

Der Gynäkologe legt durch ein Spekulum den Zugang zur Vagina, Portio und zum Zervixkanal frei. Danach streicht er mit einem Bürstchen oder Spatel über die Transformationszone der Cervix uteri und entnimmt dabei Zellproben, welche er auf einen Objektträger ausstreicht und anschließend sofort mittels Fixierlösung feuchtfixiert. Diese Proben werden an ein Labor geschickt, dort werden sie gefärbt und eingedeckt und anschließend unter dem Mikroskop auf Zellveränderungen untersucht.

2.2.2 Fehlermöglichkeiten

• In der Präanalytik kann man vom Abnahmefehler des Gynäkologen bis hin zum Eindeckfehler im Labor unterschiedliche Mängel feststellen (4).
• In der Analytik und im Labor selbst treten häufig Screening-Fehler auf. Pro Abstrich müssen ca. 300.000 Zellen vom medizinisch-technischen Personal beurteilt werden. Dabei können atypische Zellen leicht übersehen werden. Warum? Weil sie durch Blut und entzündliche Veränderungen (mit hoher Leukozytenbeimengung) überlagert sein können.
• Interpretations-Fehler treten eher selten auf und können zu falsch-positiven oder falsch-negativen Befunden führen (3).
• Zu den postanalytischen Fehlern kann man die mangelhafte Kommunikation zwischen Pathologen, medizinisch-technischen Personal und zuweisenden Gynäkologen zählen. Hier wäre es wichtig, dass regelmäßig gemeinsame Befundbesprechungen stattfinden (5).

Anhand der Tabelle 1 ist zu sehen, dass im präanalytischen Bereich noch immer die meisten Fehler passieren.

3 Ergebnisdarstellung

In der Ergebnisdarstellung werden die einzelnen Leitlinien Österreichs, Deutschlands und der Schweiz in Form von Tabellen dargestellt und anhand der Ergebnis-, Prozess-, und Strukturqualität verglichen.

3.1 Ergebnisqualität im Ländervergleich

In den drei Ländern Österreich, Deutschland und der Schweiz werden unterschiedliche Nomenklaturen verwendet. In Österreich hat man sich aufgrund der „Leitlinie zur Qualität in der gynäkologischen Zytologie“ auf die PAP-Nomenklatur geeinigt (4). In Deutschland wird seit 1. Juli 2014 die Münchner Nomenklatur III verwendet (6). In der Schweiz sind verschiedene Nomenklaturen im Gebrauch. Die Schweizer Gesellschaften haben aber die Empfehlung erarbeitet, die Bethesda-Nomenklatur 2001 einzuführen (7).

Als Methode wird in der Zervixkarzinomvorsorge in allen drei Ländern der PAP-Abstrich genutzt. Die Risikofaktoren, wie frühe sexuelle Aktivität, häufig wechselnde Sexualpartner, Nikotinabusus, Langzeiteinnahme der Pille usw. sind im Ländervergleich ziemlich ident.

Die Krebsvorsoge beginnt durchschnittlich mit zwanzig Jahren bzw. dem Beginn der sexuellen Aktivität. Das Screening wird im Durchschnitt alle zwei Jahre durchgeführt. Als Primärprävention wird die HPV-Impfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr empfohlen und als Sekundär-Prävention wird der PAP-Test verwendet.

3.2 Prozessqualität im Ländervergleich

Für die Abnahme des konventionellen PAP-Abstrichs wird in allen drei Ländern ein Spatel oder eine Bürste empfohlen. Die zytologischen Abstriche werden mittels Spray oder einlegen in Alkoholküvetten feuchtfixiert. Die anschließende Färbung erfolgt nach der Papanicolaou-Methode, entweder manuell oder mit der Färbemaschine.

3.3 Strukturqualität im Ländervergleich

Das Medizinisch-technische Personal ist vor allem für das Primär-Screening verantwortlich. Die Fortbildung für das Primär-Screening ist gesetzlich nicht geregelt und erfolgt freiwillig. Die Kosten für die Untersuchung werden von der jeweiligen Krankenkasse übernommen.

4 Diskussion

Anhand selektiv ausgewählter Studien, der Recherche und der Ergebnisse stellen sich einige Fragen:

4.1 Sind die „PAP-Nomenklatur“ und die „Münchner Nomenklatur III“ in das „Bethesda System 2001“ übersetzbar?

Die in Deutschland verwendete „Münchner Nomenklatur III“ ist durch Subgruppen bzw. verbale Ergänzungen weiterentwickelt worden und scheint besser als die in Österreich verwendete „PAP-Nomenklatur“ zu sein, d.h. die „Münchner Nomenklatur III“ ist in das internationale „Bethesda System“ übersetzbar und somit ist ein internationaler Vergleich von Befunden möglich (8). Eine Übersetzung der „PAP-Nomenklatur“ ins „Bethesda-System“ ist hingegen nicht möglich (5).

4.2 Bringen einheitliche Methoden immer gleiche Ergebnisse?

In allen drei deutschsprachigen Ländern wird als Methode einheitlich der PAP-Abstrich mittels Bürste oder Spatel empfohlen. Trotz derselben Methodik und gleichem Abnahmegerät erhält man nicht immer gut befundbare Ausstriche. Daraus erfolgt der Schluss, dass die Abnahmetechnik des Gynäkologen für ein sicheres Endergebnis entscheidend ist. Verwendung findet in allen drei Ländern die Papanicolaou-Färbung, deren Gelingen in weiterer Folge vom sorgfältigen Arbeiten des Laborpersonals abhängig ist. Dabei muss das Färbeprotokoll eingehalten und die Färbequalität überprüft werden, um den Qualitätsstandard zu erreichen.

4.3 Welche Fixationsmethode ist effizienter – Fixationsspray oder alkoholgefüllte Küvetten?

Laut der Qualitätsrichtlinien Österreichs, Deutschlands und der Schweiz wird für die Fixierung der zytologischen Abstriche einerseits das Einlegen der Objektträger in alkoholgefüllte Küvetten empfohlen, andererseits ein feuchtfixierendes Spray. Beobachtungen zeigen, dass einzig in der Schweiz darauf hingewiesen wird, dass es durch falsche Anwendungstechnik des Sprays zu Trocknungsartefakten kommen kann. Unterschiedliche Druckverhältnisse in der Dose und falsche Sprührichtung können Zellen an den Rand des Objektträgers drängen, sich überlagern und erschweren somit das Befunden (4, 6 ,7).

4.4 Selektiver Vergleich von Screening-Programmen (Zielpopulation, Screeningintervall)

Im selektiven Vergleich der opportunistischen Screening-Programme der deutschsprachigen Länder mit dem organisierten Screening-Programm in Finnland wurden folgende Beobachtungen gemacht:

Das organisierte, finnische Screening sieht vor, ein Einladungsschreiben zum Vorsorgescreening des Zervixkarzinoms an die Zielpopulation, d.h. an Frauen im Alter von 30 bis 60 Jahren, zu senden. Bei anschließender Nicht-Teilnahme am Screening erhalten diese in Abständen von fünf Jahren ein Erinnerungsschreiben, wobei eine Einladung mit Terminvergabe im Gegensatz zu einer offenen Einladung die Teilnahme am Screening verbessert.

Ein weiteres neues Verfahren zur Erhöhung der Teilnahmerate sind Screening-HPV-Tests, welche von den Frauen zu Hause selbst durchgeführt werden. Da anhaltende HPV-Infektionen zu Krebsvorstufen und in weiterer Folge zu einem Zervixkarzinom führen können, ist die Durchführung solcher Tests enorm wichtig. In Finnland erfolgt die Befundung nach dem internationalen „Bethesda-System“.

In Österreich, Deutschland und in der Schweiz wird der „PAP-Abstrich“ von Gynäkologen entnommen. In Finnland hingegen von ausgebildeten Krankenschwestern oder Hebammen, wodurch man sich eine verbesserte Qualität der Abstriche verspricht, da dieses medizinische Personal rein für diese Tätigkeit zuständig ist. Die Nichtteilnahme am Screening-Programm ist auch in Finnland ein Faktor, der die Erkrankung am Zervixkarzinom steigen lässt (8).

5 Fazit

Aufgrund des Leitlinienvergleichs von Österreich, Deutschland und der Schweiz kann man den Schluss ziehen, dass sich diese generell nicht allzu sehr voneinander unterscheiden. Trotzdem muss genau auf diese differierenden Kriterien ein Augenmerk gelegt werden, da diese für eine Verbesserung der Qualitätssicherung von enormer Bedeutung sind.

Eine wichtige Maßnahme sollte es sein, die Abstrichqualität effizient zu verbessern, indem man einheitliche Abstrichempfehlungen, betreffend der Abstrich-, Ausstrich- und Fixierungstechnik erstellt, aber auch durch gemeinsame, unvoreingenommene Diskussionen über die Abstrichqualität zwischen Abstrichnehmern und -befundern.

Die Einführung einer einheitlichen internationalen Nomenklatur ist von größter Wichtigkeit, damit zytologische Interpretationen und Befunddokumentation der Laboratorien vergleichbar sind (5).

Durch das organisierte Screening wird in Finnland eine Teilnehmerzahl von 70 % erreicht, vorausgesetzt das Einladungsprotokoll ist sorgfältig arrangiert. Darum ist es sicher von Vorteil, auch in den Ländern Österreich, Deutschland und der Schweiz behutsam und eventuell mittels Pilotprojekten, eine Änderung vom opportunistischen zum organisierten Screening einzuführen. Die Erfahrungen aus der Umsetzung der bestehenden Früherkennungsrichtlinien sollen dabei einfließen.

Der Artikel fasst die Bachelorarbeit von Frau Waldner zusammen.

Literatur

1. Institut für Pathologie Bonn-Duisdorf (2014): Qualitätssicherung Zytologie. [http://www.patho-bonn.de/?page=QS%20Zyto] Letzte Änderung: 07.07.2014. Datum des Abrufs: 04.07.2014.

2. Iftner, T. (2014): Informationen über Gebärmutterhalskrebs und HPV. [http://www.zervita.de/glossar/index.php#pap] Letzte Änderung: 25.08.2014. Datum des Abrufs: 26.07.2014.

3. Breitenecker, G. (2009): Cervical cancer screening. Past-present-future. In: Pathologe 2009. 30, 128-135.

4. Österreichische Gesellschaft für Zytologie (2014): Leitlinie zur Qualität in der gynäkologischen Zytologie. [http://www.cytology.at/images/pdf/news/20130401_OEGZ_OEGP_Leitlinie_zur_Qualitaet_in_der_gynaekologischen_Zytologie_2013.pdf] Letzte Änderung: 01.09.2012. Datum des Abrufs: 10.07.2014.

5. Regitnig, P., Nader, A., Wiener, H. (2012): Quality of conventional PAP smears. Quality assessment and motivation for improvement. In: Pathologe 2012. 33, 293-300.

6. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (2014): Interdisziplinäre S2k-Leitlinie für die Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale AWMF 015/027. [http://www.zervita.de/gfx_content/Dokumente/DGGG_Leitlinie_2008.pdf] Letzte Änderung: 25.08.2014. Datum des Abrufs: 26.07.2014.

7. Schweizerische Gesellschaft für Zytologie (2002): Qualitätssicherung Schweizerische Gesellschaft für Pathologie. [http://www.cytology.ch/fileadmin/user_upload/Uploads/qualitaetsmanagement.pdf] Letzte Änderung: Keine Angabe. Datum des Abrufs: 12.07.2014.

8. Arbeitsgemeinschaft zytologisch tätiger Ärzte in Deutschland e. V. (2013): Münchner Nomenklatur III für die gynäkologische Zytodiagnostik der Zervix ab 1. Juli 2014. [http://www.zytologie.org/media/data/Broschuere-Muenchner-Nomenklatur-III-fuer-die-gynaeko.pdf] Letzte Änderung: Keine Angabe. Datum des Abrufs: 09.07.2014.

9. Finnish Cancer Registry (2010): Cervical cancer screening. ([http://www.cancer.fi/syoparekisteri/en/mass-screening-registry/cervical_cancer_screening/] Letzte Änderung: Keine Angabe. Datum des Abrufs: 26.08.2014.

Die Autorin:
Marion Waldner
BSc Biomedizinische Analytik
Hofbauerstr. 36
9141 Eberndorf
Kärnten/Österreich
E-Mail: Marion.Waldner@alumni.fh-kaernten.at

Entnommen aus MTA Dialog 12/2015